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病请描述： 通过肢端型黑色素瘤的流行病学研究，你认为肢端型黑色素瘤的恶性程度真的大于皮肤型吗？ 我想答案既可以说“是”，也可以说“不是”。说“是”，是因为基本上肢端型的总体生存是差于皮肤型的。但其根本的原因，还是因为在诊断时，肢端型黑色素瘤的基线肿瘤负荷较重，分期较晚。因此说“不是”，是因为从本质上讲，体表黑色素瘤的预后仍然还是与原发病灶的浸润深度、溃疡相关。无论是肢端型还是皮肤型，达到一定的浸润深度，具有相似的淋巴和血道转移的风险。你看相对于浅表播散型，结节型皮肤型黑色素瘤与肢端型黑色素瘤具有相似的肿瘤负荷、分期和预后。 因此说到底，“早发现、早诊断、早治疗”才是提高肿瘤患者生存的王道。通过中美研究中的数据不难发现，即使是肢端型黑色素瘤，我国的患者也具有更重的原发灶负荷，更高的淋巴结转移风险，超过50%的患者就诊时已进入III期和IV，而在欧美，即使是肢端型，浸润深度和前哨淋巴结阳性率都低于我们国家的数据，也有40%-50%患者属于I期和II期。 因此提升自我的皮肤健康管理，对于全身，特别对于肢端的色斑，应当重视实时监测和及时就医。早期的黑色素瘤，通过规范的外科治疗即可获得痊愈，无需昂贵和毒性风险的药物治疗。而一旦疾病出现转移，或许再好的药物也是亡羊补牢。另外专科医院就诊很关键，专业的治疗和一体化的治疗能更好的服务于患者，特别是国内几家大型的肿瘤专科骨软中心，对于黑色素瘤治疗更标准化，轻车熟路。 编者：复旦大学附属肿瘤医院分院 骨软中心 主治医师 屈国伦
屈国伦 2022-09-25阅读量2954
病请描述：1.黑色素瘤术后需要补充放疗吗？ 辅助放疗可提高局部控制力，但未能改善无复发生存时间或总生存时间，可能增加不良反应（水肿、皮肤、皮下组织纤维化、疼痛等）。所以一般黑色素瘤术后不需要补充放疗。仅推荐用于以控制局部复发为首要目的的患者，或在无法进行全身性辅助治疗的患者中作为备选。对于脑转移的患者推荐进行立体定向放疗和/或全脑放疗。 2.现在黑色素瘤术后还要打干扰素吗？ 对于黑色素瘤术后是否要打干扰素，要分情况来讨论。根据中国肿瘤临床协会关于黑色素瘤治疗指南，对于皮肤和肢端型黑色素瘤患者来说，病理分期IIB-III，推荐应用大剂量干扰素治疗。对于IV期黑色素瘤患者推荐应用免疫治疗。而对于粘膜恶黑患者来说，术后一般不推荐应用干扰素治疗。 3.哪些黑色素瘤术后需要化疗？ 根据中国肿瘤临床协会关于黑色素瘤治疗指南，对于晚期无脑转移的皮肤、肢端型黑色素瘤患者可以考虑化疗、靶向治疗或免疫治疗，也可以采用联合治疗作为一线治疗。当一线治疗失败后则推荐化疗或化疗联合靶向治疗。而对于粘膜型黑色素瘤患者，则推荐一线应用化疗联合靶向治疗。而大剂量干扰素则是备选方案。 4.哪些黑色素瘤术后需要靶向治疗？ 分子靶向药物对于黑色素瘤具有较强的针对性与有效性，可使患者的生存质量得到改善，与传统化疗对比具有明显优势，对于中、晚期皮肤、肢端型黑色素瘤患者如果存在BRAFV600基因突变的推荐应用BRAF抑制剂+MEK抑制剂靶向治疗。对于晚期及不可切除的粘膜型黑色素瘤患者推荐化疗联合抗血管生成治疗，如果存在BRAFV600基因突变的推荐BRAF抑制剂靶向治疗。 5.哪些黑色素瘤术后需要免疫治疗？ 近年来免疫治疗发展迅速，国内已有两组PD-1单抗获批，包括帕博利株单抗和特瑞普利单抗，用于治疗既往全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者。对于IV期转移灶可切除的皮肤及肢端黑色素瘤患者仍推荐PD-1单抗治疗1年。
屈国伦 2022-09-14阅读量3189
病请描述：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL，tumorinfiltratinglymphocytes）疗法属于过继性细胞疗法，通过从肿瘤组织中分离收集浸润性淋巴细胞，在体外进行培养和扩增，然后回输至患者体内以期达到杀伤肿瘤的目的。 1988年，TIL疗法在转移性黑色素瘤的首次临床试验中达到了60%的客观有效率（ORR,Objectiveresponserate）。此后，TIL疗法的临床应用逐步拓展，在宫颈癌等其他实体瘤中也展示出巨大的治疗潜力。 TIL疗法的临床试验目前主要在二线及以上治疗中的实体瘤中进行。黑色素瘤仍然是临床试验最多的肿瘤类型，其次是非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌和头颈癌。 目前TIL疗法已在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中显示出良好的临床疗效，甚至接受过检查点抑制剂治疗的患者亦可获益。在NSCLC、结直肠癌(CRC)和乳腺癌中也证明了初步疗效。 实体瘤因其高度异质性及复杂的肿瘤微环境对细胞疗法展现出巨大挑战。TIL在多TCR克隆亚群组成、高肿瘤识别特异性及低脱靶毒性方面展现了对实体瘤治疗的显著优势。 TIL在实体瘤治疗上具有一定的优势。 首先，TIL由具有多个T细胞受体(TCR)克隆的T细胞组成，能够识别一系列肿瘤抗原，因此与其他过继性细胞疗法，如嵌合抗原受体T（CAR-T）和TCR-T细胞疗法相比，在应对肿瘤异质性方面具有一定优势。例如，TIL在含高突变负荷的实体瘤（如黑色素瘤）中表现出比CAR-T更好的临床疗效。 其次，TIL在体内接受肿瘤抗原刺激后，主要由效应记忆T(Tem)细胞组成，它们在表面表达趋化因子受体，例如CCR5和CXCR3，加上它们的肿瘤特异性TCR，使得TIL可以很容易地归巢到肿瘤。 最后，在TIL治疗中很少报道脱靶毒性，这可能是由于T细胞在体内的早期发展过程中TIL的TCR已经经过了对于自身抗原的负选择。相反，工程化的肿瘤靶向单链CAR-T中的可变片段(scFv)或TCR-T产品中的亲和力增强的TCR，可能与正常组织上的抗原发生交叉反应，从而导致毒性。 编者：复旦大学附属肿瘤医院分院 骨软组织肿瘤综合治疗中心 主治医师 屈国伦
屈国伦 2022-09-12阅读量2927
病请描述： 黑色素瘤是由黑色素细胞恶变而来的肿瘤，并不是简单的黑“痣”变大了这么简单的。 黑色素瘤多数位于身体表面，早期发现的话其实并不难治。早期患者通过手术切除，95%以上可以达到“治愈”。 但是，恶性黑色素瘤的特点是，它并不是永远局限于表皮。 随着病情的发展，黑色素瘤的肿瘤细胞可以顺着我们的淋巴、血液系统，到达我们看不到的更深的位置。 当肿瘤转移到达内脏、肺、脑等这些重要的位置，治疗往往就会变得复杂和棘手。这时候手术效果就比较差了。 因此，晚期的黑色素瘤预后较差，5年生存率仅为10%～50%。所以，早期发现、早期治疗非常重要。 编者：复旦大学附属肿瘤医院分院 骨软组织肿瘤综合治疗中心 主治医师 屈国伦
屈国伦 2022-09-12阅读量3850
病请描述： 我们每个人身上都有黑痣，而我们身上的“痣”一般都是良性的，但黑痣在受到反复摩擦和损伤的话，就会容易发生恶变，而变成黑色素瘤。 黑色素瘤可发生于任何年龄，50~55岁年龄群为高发。欧美人群黑色素瘤90%以上是皮肤型，而我国黑色素瘤主要是肢端型和黏膜型。 紫外线照射是白种人发生黑色素瘤的重要危险因素，尤其是儿童期的紫外线暴露，会大大提高患黑色素瘤的风险。我国的黑色素瘤多发于四肢等紫外线暴露较少的部位。 研究表明外伤是我国肢端型黑色素瘤发病的潜在危险因素。比如用激光、电烤、冷冻、盐腌、切割、针挑、绳勒等方法不恰当地处理黑痣，都可能会刺激黑色素细胞恶变。 所以，如果身上的黑痣最好不要反复去刺激它，如发现异常要及时到肿瘤专科医院骨软组织外科就诊。 编者：复旦大学附属肿瘤医院分院 骨软组织肿瘤中心 主治医师 屈国伦
屈国伦 2022-09-12阅读量3610
病请描述： 患者，女，60岁，因右足底恶性黑色素瘤伴脾转移，脾脏巨大，患者腹胀明显，食物下降，血红蛋白73g/L，近日手术切除，目前恢复良好。 术中脾脏。 脾脏大小26*18*16公分。 目前遇到这类巨脾手术实属比较少，而且患者贫血较为严重，不规则抗体阳性，无法备到血前提下开展手术，难度较大，风险较高。 手术中处理要点：第一，速战速决，找到脾动脉、脾静脉予以结扎处理。 第二，脾脏巨大，粘连胃、隔肌、胰腺、结肠等，分离需快速，且避免损伤。 第三，手术空间小，操作难度，对外科医生要求比较高。 复旦大学附属肿瘤医院分院 骨软组织肿瘤中心 主治医师 屈国伦
屈国伦 2022-09-03阅读量2069
病请描述：1986年，美国Rosenberg教授及其团队在一位晚期黑色素瘤患者的肿瘤内部发现少许淋巴细胞的存在。当分离这部分淋巴细胞并经体外测试后，证实这是一种杀癌能力最强的免疫细胞。从此拉开了“肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）”治疗癌症的序幕。2012年首次接受TIL细胞疗法的晚期胆管癌病人至今已存活十余年；2019年，美国FDA授予TIL细胞疗法中的LN-145为“突破性”治疗。截止发稿，TIL疗法已在晚期结直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤等恶性肿瘤中取得不错的疗效，在更多瘤种中的相关临床研究也在开展。 一、什么是TIL细胞？ TIL细胞为一种浸润入癌内及癌周的淋巴细胞，由于其执行杀癌功能，因此被视为一群潜伏于肿瘤内部的“卧底细胞”，主要包括执行先天性免疫功能的NK细胞和调节获得性免疫机制的T细胞。但由于肿瘤内部缺血缺氧，高度代酸的“恶劣环境”，往往造成该群细胞数量不足或者功能失调，也就不能对癌细胞形成有效杀伤。 二、什么是TIL细胞疗法？ 通过手术切除或者穿刺活检的方法，从新鲜肿瘤组织中分离得到TIL细胞，通过特殊培养基的孵育，让TIL细胞在体外大量扩增，最后再回输到病人体内。这样TIL细胞的数量和杀伤能力都大为增强。这种分离体内TIL细胞-体外扩增后再回输体内，从而有效抗癌的技术就是TIL细胞疗法。具有如下特点： 1，由于采用一种“天然筛选和富集”的方式，不需要对淋巴细胞进行人工改造，因此与CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体相比，TIL细胞的靶点更多、肿瘤趋向和浸润能力更强、副作用更小。 2，TIL疗法的免疫细胞来源于肿瘤组织内部及周围，识别肿瘤的能力远高于来源于血液的免疫细胞（CAR-T细胞疗法的T细胞则是来源于血液，在改造之前对癌细胞的识别效率很低）。 3，TIL细胞疗法并不是简单的扩增回输，而是要首先确定患者体内的特定突变，从而利用突变信息找到能够有效瞄准这些突变进行打击的淋巴细胞，才能据此提取这一特殊细胞亚群。 三、TIL细胞疗法的优势： 1，对癌细胞的杀灭更具针对性：由于肿瘤组织的定向筛选过程较为特异，因此能够确保只扩增能识别肿瘤细胞的免疫淋巴细胞，故而TIL细胞特异性更强，杀死癌细胞的效率更高。 2，扩增数量庞大：与其他细胞疗法相比，TIL细胞在体外培养时会加入白细胞介素2，提高存活率，最大限度地扩增细胞，达到百亿级别，更能保证治疗的有效性。而其它细胞疗法如TCR-T疗法的单次输入细胞瘤为10~100亿，CAR-T疗法的单次输入细胞瘤为0.1~1亿，远不如TIL疗法。 3，适应症广：一方面，TIL疗法适合多种实体肿瘤，如胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、食道癌、子宫颈癌、胆管癌、卵巢癌、脑瘤、黑色素瘤等；另一方面，TIL对肿瘤原发灶和转移灶均有明显疗效。 4，安全性高：由于TIL细胞的筛选和富集均为“天然”，体外扩增后回输，安全性高，回输次数少，副作用小。 5，联合其它免疫治疗方式，杀癌效果倍增：TIL细胞经体内筛选富集后，经过体外免疫增强药物如白细胞介素2的“催化”，使其数量和功能显著增加。目前研究进一步证实，若联合现今热门的免疫检查点抑制剂如PD-1单抗Keytruda，抗癌作为更为显著。因此，很多科学家对于TIL疗法和PD-1抗体的“双剑合璧”充满期待：PD-1/PD-L1抗体可以解除免疫抑制，让回输的TIL细胞更加“愉快”地杀死癌细胞。 四、TIL细胞疗法的局限性： 作为一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，TIL疗法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性： 1，能提取淋巴细胞的新鲜肿瘤样本难获得（一般只能通过手术获取，需要医院/手术医生的全力配合） 2，具有明确抗肿瘤活性且增殖能力强的TIL细胞难获得（除了后期的体外筛选和扩增，也取决于肿瘤周围是否有比较多的T细胞浸润） 3，由于肿瘤（尤其胰腺癌）内部“恶劣的局部环境”，TIL细胞的数量及功能都会被肿瘤微环境抑制。 4，由于细胞本身寿命的限制，无法保证回输的TIL细胞能在体内长期存活，并且发挥抗癌作用。 5，TIL细胞的分离、筛选、扩增、回输等操作涉及多种系统用药、回输后副反应的管理。 6，TIL细胞的体外扩增缺乏标准流程，受现有技术的限制，目前操作程序成本高、耗时长。更为重要的是，具有资质，能够保质保量完成TIL细胞疗法的单位少之又少。 但毫无疑问，与目前风靡全球的CAR-T细胞疗法相比，CAR-T只对白血病、B细胞淋巴瘤等血液系统癌症效果较好，对实体瘤则收效甚微。但TILs疗法对实体瘤效果则比较理想，是未来提高实体瘤（包括胰腺癌）的重要方向。
刘亮 2022-08-29阅读量1.8万
病请描述：2020年4月，美国FDA首次批准了纳武利尤单抗（俗称O药）联合伊匹木单抗（俗称Y药）的“免疫+免疫”双免疫疗法，用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗！由于这一双免疫治疗疗效远超传统化疗，因此被认为开启了一个全新的“去化疗时代”。 O药和Y药都是免疫检查点抑制剂。O药于2014年7月在日本率先获得批准，是世界上首个获批的PD-1免疫检查点抑制剂。Y药是一种单克隆抗体，能够阻滞一个叫做CTLA-4的免疫检查点分子。事实上，它才是第一个上市的现代肿瘤免疫治疗药物：早在2011年，就已在美国获批上市并用于晚期黑色素瘤的治疗。 1，什么是“免疫检查点抑制剂”？ 免疫检查点是在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，它们能防止T细胞过度激活导致的自身免疫损伤，起到类似刹车的作用。但这种保护机制能被“狡猾的”肿瘤细胞所利用，通过上调这一类的免疫检查点分子，肿瘤细胞就能逃脱监视，即“免疫逃逸”。 而上述O药或Y药作为最为重要的免疫检查点抑制剂，就是通过阻断这一类的免疫下调因子，使免疫系统恢复正常的杀伤肿瘤细胞的功能，即“松开刹车”。 2， O药和Y药的“功能机制”和联合治疗的“理论基础”： O药和Y药通过靶向免疫系统中不同的调控元件，执行抗癌免疫作用。如CTLA-4主要在淋巴器官的T细胞活化阶段发挥作用，通过与T细胞激活性受体CD28竞争性结合共同的配体CD80和CD86，抑制T细胞的过度活化。CTLA-4抑制剂即通过阻断CD80/86与CTLA-4结合，恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复机体对肿瘤细胞的免疫功能。PD-1主要在外周组织的T细胞效应阶段发挥作用，通过结合外周组织细胞上的配体PD-L1，抑制T细胞的过度反应。PD-1/PD-L1抑制剂即通过阻断PD-1与PD-L1结合，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别，实现通过自身免疫系统的激活达到抗肿瘤作用。 就上述功能来说，CTLA4一方面促进更多的抗癌免疫细胞进入肿瘤内部，另一方面还能清除肿瘤内部不仅不抗癌，反而促癌的“不法”免疫抑制细胞如Treg细胞。而PD-1抗体的核心作用，就是激活抗癌的这些“好的”免疫细胞，让他们“打了鸡血，战斗力十足”。如果将CTLA4抗体比做战场上的“政委”，动员一切抗癌的“仁人志士”投入前线；那么PD-1单抗就是“司令”，指挥和激励前线战士奋勇杀敌。“一个政委+一个司令”，抗癌战争获胜希望大增。 另一个比方就像开车，过去我们只是想着加油，但其实，当务之急是打掉肿瘤防御系统。经过研究发现其中最重要的“刹车”有两个：一个是PD-1，一个是CTLA-4，这两个系统相当于汽车的手刹和脚刹。“手刹、脚刹全没松，使劲踩油门冒黑烟就是不往前走。当你松了手刹脚刹，不用怎么给油车就跑了。 3，“O药+Y药双免疫治疗”的疗效分析： 基于上述两个步骤关键点的同时阻断，“O药+Y药双免疫治疗”在一系列临床难治性肿瘤中取得“1+1>2”的效果，已获批6大适应症，横跨6大癌种，如非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌肾癌、及胆囊癌。目前是一颗冉冉升起的抗癌免疫治疗“新星”。特别在2020年，新英格兰医学杂志《NEJM》报道了一则重磅突破性成果： “O药+Y药双免疫治疗”显著缩小了脑转移黑色素瘤，使一半以上的患者获得临床客观缓解，1年生存率达到82%，远超传统治疗的20%。 4，本中心临床研究之一： 中山医院胰腺外科/胰腺癌综合治疗中心近期参与了一项全国多中心、随机、双盲的Ⅲ期“双免疫治疗（KN046）+吉西他滨+白蛋白紫杉醇”的临床研究（ENREACH-PDAC-01）。这是一种新型重组人源化双特异性抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4通路，恢复T细胞对肿瘤的免疫反应。在该项目的前期研究（KN046-IST-04）中， KN046联合上述AG方案治疗晚期转移性胰腺癌患者已取得了良好的初步效果：客观缓解率（ORR）达到50.0%，疾病控制率（DCR）为95.5%，6个月无进展生存率（PFS-6M Rate）为62.3%；4例患者甚至获得手术治疗的机会。同时这一“优异”的结果被2021年全球ASCO报道。 我们期待这一正在进行的III期研究（ENREACH-PDAC-01）能够获得积极结果，从而证实“KN046联合AG”这一创新方案能使晚期胰腺癌获益，延长患者生存。
刘亮 2022-08-29阅读量1.4万
病请描述：一、0期（原位） I级推荐 1.随访频率： 每年一次 2.随访内容： 常规随访； 病史和查体（重点检查皮肤）； 不推荐行常规影像学检查排除无症状的复发或转移 二、IA-IIA期（NED） I级推荐 1.随访频率： 前5年每6-12个月一次； 5年后根据临床要求每年一次 2.随访内容： 常规随访； 病史和查体（重点检查淋巴结和皮肤）； 不推荐行常规影像学检查排除无症状的复发或转移； 有特殊症状或体征时行影像学检查 三、IIB-IV期（NED） 1.I级推荐 1.1.随访频率： 前2年每3-6个月一次； 3-5年每3-12个月一次； 5年后根据临床要求每年一次 1.2.随访内容： 常规随访； 病史和查体（重点检查淋巴结和皮肤）； 浅表淋巴结超声； 胸部CT； 腹盆腔增强CT或MRI； 头颅增强MRI或CT； 骨扫描； 有特殊症状或体征时行影像学检查 2.II级推荐 PET/CT 四、症状恶化或新发症状者 I级推荐：随时随访 编辑：复旦大学附属肿瘤医院分院 骨软组织肿瘤综合治疗中心 主治医师 屈国伦
屈国伦 2022-08-28阅读量9131
病请描述：一、IV期，单个或多个转移病灶可完全切除 I级推荐：原发灶切除+转移灶完整切除 注：除非特殊标注，上述证据类别均为2A类。 如有合适的临床研究，仍推荐选用临床研究。 二、手术切缘 1.肿瘤厚度：原位癌；临床推荐切除边缘：0.5-1cm 2.肿瘤厚度：≤1.00mm；临床推荐切除边缘：1.0cm（1类） 3.肿瘤厚度：1.01-2.00mm；临床推荐切除边缘：1.0-2.0cm（1类） 4.肿瘤厚度：2.01-4.00mm；临床推荐切除边缘：2.0cm（1类） 5.肿瘤厚度：＞4.00mm；临床推荐切除边缘：2.0cm（1类） 编辑：复旦大学附属肿瘤医院分院 骨软组织肿瘤综合治疗中心 主治医师 屈国伦
屈国伦 2022-08-28阅读量9571