结肠恶性肿瘤症状相关内容 更多>
病请描述：第二部分2.2.4CD39/CD73腺苷轴的调节 在OSA患者中，T细胞的CD39和CD73表达失调，导致腺苷水平显著升高。这一现象直接影响到免疫系统的功能，进而促进了肿瘤的免疫逃逸。CD39作为一种腺苷酸三磷酸（Adenylictriphosphate，ATP）水解酶，能够将ATP水解为腺苷单磷酸（Adenosinemonophosphate，AMP），而CD73则进一步将AMP转化为腺苷（adenosine，ADO）。腺苷的积累通过与其细胞表面受体结合，抑制T细胞和其他免疫细胞的活性，形成一个有利于肿瘤生长的免疫抑制微环境[30]。 研究表明，OSA患者的T细胞中CD39的表达显著上调，而CD73的表达则可能因腺苷水平的上升而有所下降。这种失调不仅影响了T细胞的功能，还可能导致T细胞耗竭，从而促进肿瘤的生长和转移[31]。此外，腺苷的存在还可以通过激活TAMs等其他免疫细胞，进一步加剧免疫抑制的状态[32]。研究发现，在多种癌症类型中CD39和CD73的高表达与患者的不良预后相关联，提示其可能成为新的生物标志物或治疗靶点[33]。例如，在结肠癌、膀胱癌和乳腺癌等多种肿瘤中，CD39/CD73的表达水平均被发现与肿瘤的侵袭性和转移能力相关[34,35,36]。针对CD39和CD73的抑制剂，如POM-1（CD39抑制剂）和多种CD73抑制剂，已在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤效果，这为未来的免疫治疗提供了新的思路。 2.2.5miRNA介导的调控机制 OSA患者中miR-21、miR-26a和miR-210这几种miRNA表达上调，与肿瘤的发生和发展密切相关，尤其是在肿瘤微环境中表现出增强的生物活性。研究发现，在OSA患者中miR-21可以通过抑制肿瘤抑制基因（如PTEN）和调节细胞周期相关蛋白的表达，促进肿瘤的侵袭性[37]。此外，miR-26a同样被证明在OSA患者中表达上调，并通过调节与细胞代谢相关的基因，促进癌细胞的生长和存活[38]。miR-210被认为是肿瘤细胞对低氧环境的响应miRNA，其在多种肿瘤类型中均表现出高表达。研究显示，miR-210通过调节HIF-1α信号通路，增强了肿瘤细胞的增殖和存活能力[39]。miR-210的上调不仅直接影响肿瘤细胞的生物学行为，还可能通过影响肿瘤微环境的适应性改变，促进肿瘤的转移。此外，研究还发现，miRNA之间的相互作用也在肿瘤发展中发挥着重要作用。miR-21、miR-26a和miR-210等miRNAs可能通过形成复杂的调控网络，影响彼此的表达和功能。这种miRNA-调控网络的形成不仅影响肿瘤细胞的增殖和迁移，也可能影响肿瘤微环境中的免疫细胞功能，进而影响整体的肿瘤进展[40]。 图1OSA引起肿瘤微环境变化的机制 2.3OSA相关肿瘤的临床管理与未来研究方向 2.3.1OSA患者肿瘤筛查及早期诊断的重要性 OSA与多种肿瘤之间的关联日益受到关注，尤其是在合并症较多的患者中。研究表明，OSA不仅可能导致多种生理功能障碍，还可能影响肿瘤的发生和发展。因此，针对OSA患者的肿瘤筛查及早期诊断显得尤为重要。 OSA患者的肿瘤筛查策略需要结合其多重合并症的背景。许多研究显示，OSA患者常伴随肥胖、糖尿病和心血管疾病等多种合并症，这些疾病可能影响肿瘤的进展和预后[41]。在这种复杂的临床背景下，增强多学科协作显得尤为重要。通过建立多学科团队，包括睡眠医学专家、肿瘤科医生和内科医生等，可以更全面地评估OSA患者的健康状况，并制定个性化的筛查方案，以提高肿瘤早期诊断的准确性。 扩大睡眠监测及内镜检查的应用对于OSA患者的肿瘤筛查也至关重要。针对高风险群体，如接受头颈部肿瘤治疗的患者，研究发现OSA的发生率显著高于一般人群，这提示我们需要对这类患者进行系统性的筛查[42]。采用多导睡眠监测可以有效识别OSA患者，而内镜检查则可以直接观察到肿瘤病变，从而提高早期诊断的可能性。肿瘤的早期诊断与治疗密切相关，早期发现肿瘤往往可以采取更有效的治疗措施，从而提高生存率。因此，OSA患者的定期筛查不仅有助于发现潜在的肿瘤，也可以及早采取干预措施，降低肿瘤相关的死亡率。 2.3.2CPAP治疗对肿瘤预后的影响 在OSA的治疗中，CPAP被广泛应用，CPAP通过消除间歇性缺氧和睡眠碎片化来改善OSA病理状态，这正是OSA促进肿瘤发生的关键路径。近年来的研究表明，CPAP治疗不仅对改善肿瘤患者睡眠和生活质量有积极影响，还可能对某些肿瘤的进展产生潜在的抑制作用。有研究表明，在乳腺癌、子宫内膜癌和黑色素瘤患者中，CPAP治疗显著改善持续≥3年的睡眠相关症状（如嗜睡、疲劳）[43]，癌症合并OSA患者接受CPAP治疗后，白天嗜睡和疲劳症状明显缓解[44]。值得注意的是，患者依从性对CPAP治疗效果至关重要。CPAP治疗每晚>4小时才能在肿瘤患者中观察到临床获益[45]，而影响依从性的关键除了患者因素（如肥胖程度）还包括治疗方式（如鼻部手术可能提升CPAP耐受性[46]）等。 关于CPAP对肿瘤风险的影响，目前结论尚不确定。但前瞻性数据指出，在黑色素瘤患者中，未经治疗的中重度OSA是独立不良预后因素，而CPAP治疗可改善生存率（降低32%HR）[45]。这种保护效应可能源于CPAP降低IL-17/IL-8等促炎因子水平[47]。在某些特定肿瘤中，CPAP治疗与癌症发病率的直接关联仍需大规模研究验证。如头颈癌患者中OSA高发，但CPAP对头颈癌患者预后的影响仍缺乏数据验证[48,49]。 2.3.3患者生活质量与长期随访 OSA患者的生活质量通常受到其病症的严重程度及所接受治疗的影响。研究表明，OSA患者在接受适当的治疗后，其生活质量有显著改善，尤其是在CPAP治疗或手术干预（如腭咽成形术）后，患者的睡眠质量、日间嗜睡和整体健康感均有改善。相关研究显示，接受手术治疗的OSA患者在术后6个月至48个月的随访中，其睡眠相关的生活质量评分均显著好于术前水平，并与健康对照组相当[50]。另一项研究同样表明，经过舌下神经刺激或其他手术治疗后，患者的AHI指数和生活质量评分均有所改善，且这一改善在长期随访中得以维持[51]。 尽管手术和CPAP治疗在改善生活质量方面表现出色，但仍有部分患者在术后出现残余OSA症状，尤其是在重度OSA患者中[52]。因此，针对残余症状的长期随访和管理显得尤为重要，定期的随访可以帮助医生及时调整治疗方案，以提高患者的生活质量。个体化的康复方案在提升患者生活质量方面亦显得至关重要。随着对OSA病理生理认识的加深，结合患者的具体情况给予个性化的治疗建议和生活方式调整，能够更有效地改善患者的整体健康状况和生活质量。例如，针对肥胖患者，除了常规的气道管理外，结合营养咨询和体重管理策略，已被证明能显著提高治疗效果和生活质量[53]。定期评估生活质量并针对患者反馈调整治疗方案，是提高OSA患者长期随访效果的重要策略。通过综合性的评估手段，结合多学科团队的协作，可以更好地满足患者的需求，确保其在治疗过程中获得最佳的生活质量改善。 2.3.4生物标志物的开发与应用 生物标志物在医学研究中扮演着至关重要的角色，尤其是在评估疾病的预后和风险方面。针对OSA与肿瘤之间的关联，研究者们逐渐认识到一些生物标志物的潜力，包括CD39/CD73、miRNA及HIF-1α等，这些标志物不仅可以帮助评估患者的风险，还能为治疗方案的制定提供依据。 CD39和CD73是被认为在肿瘤微环境中发挥重要作用的酶。它们通过调节腺苷的代谢，影响肿瘤的免疫逃逸机制。在阻塞性睡眠呼吸暂停患者中，CD39表达上调而CD73表达下调，CD39/CD73轴的失调可能导致免疫抑制，从而增加肿瘤的发生风险。因此，监测CD39和CD73的水平可能为OSA患者的肿瘤风险评估提供有价值的信息。 miRNA作为一种重要的生物标志物，近年来在疾病的早期诊断和预后评估中显示出良好的前景。研究发现，某些miRNA的表达与OSA相关的代谢并发症密切相关，这些miRNA可能在肿瘤的发展中起到调节作用。例如，有研究表明特定的miRNA在OSA患者中表达上调，可能与肿瘤细胞的增殖和转移相关[54]。因此，miRNA不仅可以作为OSA的生物标志物，也可能成为肿瘤预后和风险评估的重要工具。 HIF-1α在缺氧条件下的激活与肿瘤的发生密切相关。OSA患者经常经历夜间缺氧，这可能导致HIF-1α的上调，进而促进肿瘤的生长和转移。研究表明，HIF-1α在OSA患者中可能作为一个重要的生物标志物，指示患者的肿瘤风险和病情进展。监测HIF-1α的变化可以帮助临床医生评估OSA患者的肿瘤风险，并制定个性化的治疗方案。 2.3.5机制研究的深化与动物模型构建 在OSA与肿瘤之间关系的研究中，机制研究的深化与动物模型的构建至关重要。近年来，结合分子生物学技术与临床数据的纵向多中心研究逐渐成为该领域的研究趋势。间歇低氧-动物模型的构建在这一进程中显得尤为重要。通过使用小鼠、兔等动物模型，研究人员可以模拟OSA引起的生理变化，并探讨其在肿瘤微环境中的作用。例如，一项研究使用了慢性间歇性低氧的小鼠模型，显示OSA可以通过上调HMGB1等促炎因子，促进血管生成和肿瘤的进展[55,56]。此外，新的动物模型如通过注射透明质酸诱导的上气道阻塞模型，也为研究OSA与肿瘤之间的关系提供了新的实验平台。 纵向研究和多中心研究的结合将有助于更好地理解OSA与肿瘤之间的复杂关系。通过对不同人群的临床数据进行汇总与分析，可以识别与OSA相关的肿瘤风险因素，并为未来的预防和干预措施提供理论基础。未来的研究应继续探索OSA的生物标志物与肿瘤发生之间的关系，通过多种动物模型的联合应用，深入揭示其潜在的致病机制，为临床提供了新的治疗思路，尤其是在结合微生物组和免疫反应等新兴研究领域的背景下，可能会发现更多的干预靶点。 3.结论 OSA与多种肿瘤的发生、发展及预后之间的密切关系逐渐为医学界所重视。从分子机制的角度来看，OSA通过间歇性低氧状态诱导的多条信号通路，尤其是HIF-1α信号通路的激活，显著促进了肿瘤的进展。此外，OSA还通过调节肿瘤微环境，导致免疫抑制以及肿瘤相关成纤维细胞的活化，进而影响肿瘤的生长和转移。这些发现表明，OSA不仅是一个独立的风险因素，更是一个复杂的生物学现象，涉及到细胞间的相互作用及环境因素的影响。 肿瘤的存在及其治疗措施也可能会加重或诱发OSA，形成一个互相交织、动态变化的关系网络。这种现象在临床实践中尤为突出，患者的OSA状况可能由于肿瘤的治疗而恶化，反过来又影响到肿瘤的治疗效果和预后。这一复杂的交互作用强调了在临床上对OSA患者进行全面评估的必要性，以及多学科合作的重要性。通过整合肿瘤学、睡眠医学及呼吸医学等多个领域的知识，我们有望制定出更为合理的治疗方案，从而提高患者的生存率和生活质量。 展望未来，针对OSA与肿瘤之间相互作用的研究仍需进一步深入。我们应聚焦于机制解析，探索OSA在肿瘤发展中的具体角色以及其生物标志物的开发。这些研究不仅能够帮助我们更好地理解OSA对肿瘤的影响，还能为精准治疗策略的制定提供重要依据。此外，跨界融合的发展将是未来研究的一个重要方向，通过将睡眠医学的研究成果与肿瘤治疗相结合，将有助于为患者提供更加个性化的治疗方案。OSA与肿瘤之间的关系复杂而重要，亟需在临床和基础研究中给予更多的关注。通过加强对OSA患者的风险评估与管理，推动多学科协作，我们将能够更有效地应对这一挑战，最终实现提升患者生存率与生活质量的目标。
李善群 2026-05-19阅读量7
病请描述：上海癌症发病前三甲出炉？这个癌，浙江20年发病率暴涨20倍！正文作者：费健主任上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科主任医师从医30余年，主攻甲状腺外科与微创消融，全网粉丝超100万，线上咨询超10万获中华医学科技奖、上海市科技进步奖等多项荣誉“费医生，我看新闻说甲状腺癌在上海癌症发病里排前三了，我是不是也该去查查？”“费主任，我查出甲状腺结节，会不会变成癌？听说浙江20年发病率涨了20倍，太吓人了……”最近，两则官方发布的癌症监测数据引起了很多人的关注。一则是上海市的最新癌症统计，另一则是浙江省长达22年的甲状腺癌发病与死亡趋势分析。作为每天都在和甲状腺疾病打交道的医生，我觉得有必要用这些真实数据，帮大家把心里的“石头”放一放。今天，我就结合这两份权威报告，跟你聊聊：甲状腺癌到底可不可怕？我们该怎么应对？一、上海数据：癌症是第二死因，但甲状腺癌“温柔”上榜根据上海市最新监测数据（2022年）：全市新发癌症病例8.22万例，发病前三位的癌症依次是：肺癌、大肠癌、甲状腺癌。全市因癌症死亡3.85万人，癌症仍是本市居民的第二位死因。好消息是：总体癌症5年生存率已达65.2%，处于国内领先水平。你可能会问：甲状腺癌发病排前三，是不是说明它很致命？恰恰相反。 真正导致死亡的主要是肺癌、肝癌、结直肠癌等。甲状腺癌虽然“中招”的人多，但绝大多数患者经过规范治疗后，长期生存率极高，几乎不影响寿命。这一点，在浙江的数据中看得更清楚。二、浙江数据：发病率20年增20倍，死亡率却稳如泰山2025年发表在《中国肿瘤》上的一项研究，分析了浙江省2000-2021年甲状腺癌的发病与死亡数据，结果非常有启发性：一个看似矛盾的现象：发病率飙升，死亡率却没有跟着涨。为什么？研究者和我们临床医生的观察很一致：检查技术进步，发现得更早、更多了颈部B超普及后，连几毫米的微小结节都能看得一清二楚。很多没有任何症状的早期甲状腺癌被“无意中”发现。诊疗水平提高，治疗效果很好甲状腺乳头状癌占90%以上，早期发现后，通过规范的手术或微创消融，治愈率极高，预后非常好。简单说：发病率上升，反映的是我们“找病”的能力变强了，而不是这种病突然变得致命了。三、哪些人需要多关注？数据告诉我们答案研究还揭示了甲状腺癌发病的特征，我帮你整理成列表：四、面对甲状腺结节或癌，我们应该怎么做？作为一名外科医生，我既见过因为忽视体检而延误病情的案例，也见过因为一个良性结节而茶饭不思的患者。我给大家三点中肯的建议：1. 重视体检，但不必“谈结色变”定期做甲状腺B超是很好的习惯。如果查出结节，先别慌。90%以上是良性的。找专业医生判断性质（TI-RADS分级）是关键。2. 理性看待“过度诊断”研究中提到的“发病率暴涨”，有一部分原因是发现了许多生长极其缓慢、可能终生不造成危害的微小癌（≤1cm）。对于低风险的微小癌，国际趋势是积极监测而非立即手术，避免过度治疗。3. 相信专业，科学决策如果确诊需要处理的甲状腺癌，请选择正规医院和专业医生。治疗手段很多：传统手术、腔镜美容手术、微创消融等。医生会根据你的具体情况（癌的类型、大小、位置、淋巴结转移等）制定最合适的方案。早期甲状腺癌的治愈率超过95%，长期生存质量很好。五、上海的大肠癌筛查经验也值得学习文章中还提到，上海从十多年前就开始实施社区居民大肠癌筛查重大项目。截至2025年底，已累计为419万50岁以上居民提供筛查服务，仅2025年一年就发现癌前期病变6860例、确诊大肠癌710例。这个经验对甲状腺癌也有启示：高危人群（女性、有家族史、既往有结节）定期做甲状腺B超，就是最有效的“筛查”。早发现、早诊断、早治疗，正是上海癌症5年生存率达到65.2%的关键。写在最后亲爱的朋友们，甲状腺癌发病率确实在升高，但请不要被“20倍”的数字吓倒。它就像一只披着狼皮的羊——看起来吓人，实则温和。你需要的不是焦虑，而是：每年做一次甲状腺B超（尤其是20-50岁女性）发现结节后找专业医生评估风险低风险结节定期随访，高风险或确诊癌则规范治疗把甲状腺癌当成一种“慢性病”来管理，你完全可以和它和平共处几十年，享受高质量的生活。欢迎在评论区留言：你体检发现过甲状腺结节吗？当时是怎么处理的？我会抽空回复。费健2026年4月 于上海瑞金医院*本文数据来源：① 上海市2022年癌症监测数据（上观新闻2026年4月15日报道）；② 浙江省2000-2021年甲状腺癌发病与死亡趋势分析，《中国肿瘤》2025年网络首发。*推荐理由：两份官方监测数据相互印证，真实反映了甲状腺癌“高发但低死亡”的特点，帮助公众科学认知、避免恐慌。
费健 2026-04-21阅读量351
病请描述：我国的消化道肿瘤发病率这几年一直居高不下，约占总体肿瘤发病率的40%。并且，早期常常没有明确的信号，而胃肠镜检查是早发现、早诊断的一个好方法。那么，胃肠镜检查，该什么时候做呢？出现5个症状，建议早做肠胃镜检查胃肠镜，即胃镜和肠镜，其实就是前端装有内窥镜的纤细管子，胃镜从口腔进入，可以检查食管、胃、部分十二指肠；肠镜从肛门进入，能够检查直肠、结肠、盲肠和回肠末端。图片来源：freepik.com很多消化道疾病前期都没有明显的症状，尤其是消化道肿瘤，被查出的时候大多已经处于中晚期了。根据《中国早期胃癌筛查流程专家共识意见（2022）》和《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020）》，即使没有明显症状，下面这些人群也属于胃癌和结直肠癌的高危人群，建议定期进行胃肠镜检查：胃癌筛查建议人群年龄≥40岁，且符合以下任意一条： 居住在高发地区：如辽宁、福建、甘肃、山东、江苏等；幽门螺杆菌（Hp）感染者：这是明确的I类致癌因子；有癌前疾病或状态：如慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、手术后残胃、肥厚性胃炎、恶性贫血等；有一级亲属胃癌家族史：父母、子女或亲兄弟姐妹； 存在其它高危因素：如长期高盐、腌制饮食、吸烟、重度饮酒等。结直肠癌筛查建议人群对于大多数普通人群来说，建议从45岁开始进行筛查，每5~10年做1次高质量结肠镜检查。 有下面这些高风险因素的人，需要更早、更频繁地筛查： 有结直肠癌家族史：尤其是一级亲属在50岁前确诊。 本人有癌症史或息肉史：曾患有结直肠癌。长期患有炎症性肠病（IBD）：如溃疡性结肠炎或克罗恩病，且病史超过10年。疑似遗传性综合征：如林奇综合征（Lynch syndrome）等，需由医生评估。图片来源：freepik.com成年人出现消化系统疾病的概率还是很高的，一定要注意身体发出的信号，比如排便习惯改变、出血、突然消瘦或其它消化不适症状，必要时早点做相关的内镜检查。为什么建议40岁以上人群做胃肠镜检查？幽门螺杆菌感染是一个胃癌的明确致病因素，我国的感染率却超过了40%。40岁左右是根除幽门螺杆菌的最佳年龄段，往后的耐药性会慢慢增加，想要根除就会变难。40岁以上有消化道癌家族史、不良饮食及生活习惯、吸烟饮酒、消化道症状的人，早点去做一个胃肠镜检查，消化道早癌能看得一清二楚。研究发现，90%的早期癌症可以被治愈，所以，即使没有症状，有高危因素的人还是建议你去做一次胃肠镜检查。检查前的注意事项胃、肠镜检查，需要做的准备不一样。1、胃镜检查前准备空腹要求：检查前至少禁食6~8小时，禁水2~4小时，保证胃内干净，便于观察。 药物：长期服用阿司匹林、氯吡格雷、华法林等抗凝/抗血小板药物的患者，必须提前告知医生，遵医嘱决定是否及何时停药，以降低出血风险。高血压、糖尿病等药物，通常需遵医嘱调整服用时间。 其他： 取下活动假牙、首饰等，穿着宽松衣物。 图片来源：freepik.com2、肠镜检查前准备 饮食限制：检查前1~3天开始低渣/无渣饮食（如白粥、面条、蒸蛋、清汤等），避免吃蔬菜水果（尤其是带籽的）、坚果、粗粮、牛奶等。检查前一天要流质饮食。 肠道清洁：通常会用聚乙二醇来导泻，排便至清水样或淡黄色无渣水样便，这是检查成功的关键。无痛胃肠镜检查要有亲友陪同，并签署麻醉知情同意书，检查结束当天不要干重体力活，避免发生危险。胃肠道息肉都必须切掉吗？会不会变成癌？不去医院可能没感觉，去一趟你就会发现，胃肠道息肉怎么这么多？每天都有好多人去医院割息肉。不是所有息肉都必须切，也并非所有息肉都会癌变，但绝大多数息肉需要切除并送病理检查，以明确性质并阻断癌变之路。胃息肉常见的类型主要有胃底腺息肉、增生息肉等。 胃底腺息肉通常和长期服用质子泵抑制剂（PPI）有关，癌变风险极低，一般＜1cm且数量不多的话可以先观察，不必一律切除。 增生息肉大多和幽门螺杆菌感染（Hp）、胃炎有关，＜0.5cm且无异型的情况，可以先根除Hp并观察，较大或有异型的建议切除。 肠息肉（结肠息肉）常见类型主要分成3种：炎性的息肉、增生性的息肉、腺瘤性的息肉（包括管状腺瘤、绒毛状腺瘤、混合型腺瘤）。 炎性或增生性的息肉的癌变风险通常很低，较小的可以先不处理，较大的也可以预防性切除。腺瘤性的息肉是结直肠癌的主要“前身”，超过95%的结直肠癌是腺瘤性的息肉演变而来（过程可能需要5~10年），肠镜下发现的腺瘤性的息肉原则上必须切除。参考文献[1]国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组. 中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020，北京） [J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10): 821-835.[2]中华医学会消化病学分会, 中华医学会消化内镜学分会. 中国早期胃癌筛查流程专家共识意见（草案）（2017年，上海） [J]. 中华消化杂志, 2018, 38(2): 87-92.[3]中华医学会消化内镜学分会, 中国抗癌协会肿瘤内镜专业委员会. 中国早期胃癌筛查和早诊早治指南（2022，北京） [J]. 中华医学杂志, 2022, 102(16): 1168-1179.[4]国家消化系统疾病临床医学研究中心(上海), 等. 中国胃食管反流病专家共识（2020） [J]. 中华消化杂志, 2020, 40(10): 649-663.[5]Lieberman D A, et al. Guidelines for Colonoscopy Surveillance After Screening and Polypectomy: A Consensus Update by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer [J]. Gastroenterology, 2012, 143(3): 844-857.[6]健康体检,胃肠镜千万别忽视[J]. 家庭医药（快乐养生）,2021(10):71.[7]白新璐,胡钢伟. 早查早治胃肠癌[J]. 健康博览,2022(8):31.
健康资讯 2025-12-08阅读量2579
病请描述：导语：二甲双胍在临床应用已超60余年，长久以来一直是2型糖尿病（T2DM）管理的基石用药。近年来，有关二甲双胍作用机制的研究层出不穷；其中腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路在二甲双胍的作用机制中扮演至关重要的角色。本期，我们将带您了解二甲双胍与AMPK通路的故事AMPK通路：二甲双胍调节糖代谢的核心机制 二甲双胍自问世以来，其良好的降糖效果和安全性已获得长时间的临床验证，是国内外指南推荐的降糖基石用药1,2。二甲双胍的作用机制也一直备受临床关注，但至今尚未完全阐明。经典理论认为二甲双胍的降糖作用主要是通过抑制肝糖异生、减少肝糖输出实现3。在这一过程中，AMPK信号通路激活起关键作用。二甲双胍通过肝AMPK途径抑制肝糖异生21世纪初，二甲双胍作用机制的漫漫探索之路迎来一个里程碑式的发现：Zhou等首次提出二甲双胍可通过AMPK依赖的机制抑制肝脏糖异生4。随后的研究主要集中在二甲双胍如何激活 AMPK 以及如何通过激活 AMPK 降低血糖。AMPK是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，由催化亚基α和调节亚基β、γ组成5。既往普遍认为二甲双胍通过抑制肝细胞中线粒体电子传递链的复合物I（图1），导致三磷酸腺苷（ATP）降低和单磷酸腺苷（AMP）/ ATP和二磷酸腺苷（ADP）/ ATP比率增加，进而激活AMPK6。 图1.二甲双胍的作用机制：复合体I抑制肝激酶 B1(LKB1)被认为是二甲双胍的一个主要作用靶点，当AMP增多时，LKB1被激活，它可以直接磷酸化 α 亚基苏氨酸 172（Thr172 位点）激活 AMPK5。然而，有学者指出服用标准临床剂量的患者的血浆二甲双胍浓度仅为5-30μM，该血药浓度可能不足以增加AMP/ ATP和ADP / ATP比率而激活AMPK6。因此，临床剂量的二甲双胍如何激活AMPK成为重要的研究方向。2022年国内一项研究证实，临床相关浓度的二甲双胍可结合γ分泌酶复合物中的早老素增强因子2（PEN2）蛋白，再结合ATP6AP1蛋白募集到溶酶体空泡型 ATP 酶复合物上，导致空泡型 ATP 酶变构，便于LKB1募集到溶酶体，接触并激活AMPK6。那么，二甲双胍如何通过激活 AMPK 降低血糖呢？现有研究表明，二甲双胍可以通过多种AMPK依赖的途径减少肝脏糖异生，抑制肝糖输出7,8，例如:二甲双胍通过AMPK信号通路激活非典型蛋白激酶C，进而引起CBP分子436丝氨酸磷酸化，导致CREB-CBP-CRTC2转录复合体解离，从而使下游糖异生基因的表达降低7。二甲双胍通过AMPK信号通路上调小异二聚体伴侣（SHP），SHP进而与转录因子CREB直接作用，阻止CREB对CRTC2的招募，从而下调糖异生基因的表达8。 二甲双胍通过肠道AMPK途径抑制肝糖异生Duca等9的研究发现二甲双胍在吸收前可通过激活肠道的AMPK信号通路发挥抑制肝脏糖异生的作用(图2)：经肠道给药后的短时间内，二甲双胍迅速激活肠道AMPK及其下游信号通路，进而通过分布于肠道的迷走神经传入纤维将局部信号传递至中枢，再通过迷走神经传出纤维支配肝脏，最终抑制肝脏的葡萄糖输出。抑制肠道AMPK信号通路或阻断肠-脑-肝之间的神经传导，均能够显著降低二甲双胍对肝糖输出的抑制作用。提示肠道AMPK的激活以及神经信号介导的肠-脑-肝等器官之间的对话，在二甲双胍起效早期发挥重要作用9,10。 图2.十二指肠内二甲双胍激活十二指肠 AMPK通路示意图 二甲双胍激活AMPK通路的相关争议有实验发现，肝脏中缺乏 AMPK 小鼠的血糖与野生型小鼠无明显差距，且应用二甲双胍仍有良好降糖作用，缺乏AMPK 的肝细胞与野生肝细胞相比，在血糖生成以及胶质基因表达方面表现相同11，这一发现使得二甲双胍通过 AMPK 途径降低血糖这一机制受到挑战。有学者指出，这些研究之间的差异可能是由于二甲双胍剂量、给药途径(腹腔或胃内)以及饮食结构(常规饮食或高脂饮食)的差异所导致3，有待未来进一步探索。二甲双胍依赖AMPK通路发挥降糖以外的作用值得一提的是，近年研究发现，二甲双胍还可能以AMPK依赖的方式在糖尿病并发症、抗炎、抗骨质疏松、抗衰老以及抗肿瘤等治疗中发挥作用。糖尿病并发症基础研究证实，在T2DM小鼠模型中，二甲双胍、运动单独或联合可激活 AMPK 并减少核转录因子-kB（NF-κB）介导的免疫反应，从而改善心肌纤维化12。另有研究表明，二甲双胍可能通过激活AMPK促进白色脂肪棕色化，发挥改善代谢异常和抗动脉粥样硬化的作用13。此外，二甲双胍可以通过血脑屏障，作用于特定的神经元和神经胶质细胞，激活 AMPK 通路，调节神经能量代谢减轻上述症状，保护外周神经和中央神经5,14,15。抗炎研究发现，二甲双胍可通过激活AMPK进而抑制NF-κB的活化来减少炎症因子白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）等的释放（图3）16。此外，二甲双胍可以增加 H9c2 细胞的活性，降低活性氧水平，促使 AMPK 信号通路的激活，抑制细胞内的氧化应激反应，减轻氧自由基对血管内皮的损伤17。 图3.二甲双胍以浓度依赖性方式抑制 IL-1β 诱导的（1 ng/mL）平滑肌细胞（SMC）、内皮细胞（EC）或巨噬细胞（Mφs）的 IL-6（A）和 IL-8（B）表达抗骨质疏松既往研究表明，在成骨细胞中，二甲双胍激活AMPK 通路，激活自噬，上调去乙酰酶 3（SIRT3）、激活抗氧化酶、保护线粒体，减轻成骨细胞凋亡、保护成骨分化能力5,18。在破骨细胞中，二甲双胍则抑制活性AMPK、NF-κB、磷酸化的细胞外调节蛋白激酶的激活，并抑制参与破骨细胞生成基因的上调5,19。抗衰老细胞衰老是以细胞生长、增殖能力不可逆的丧失为主要特征的一个过程，主要表现为细胞停止复制与细胞周期停滞在 G0 期及衰老的基因表达上调上。而 AMPK是存在于大数细胞中的保守的蛋白激酶，其参与细胞的各种代谢活动中，维持细胞能量供求平衡。研究发现，二甲双胍可通过激活 AMPK 信号，抑制下游相关分子，以此来实现延缓衰老、延长寿命的作用17。对秀丽隐杆线虫的研究显示，二甲双胍与 PEN2 结合后，靶向激活溶酶体 AMPK 也是其抗衰老作用的重要通路6。抗肿瘤 雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）在肿瘤细胞内过度激活，抑制肿瘤细胞发生凋亡20。二甲双胍激活 AMPK 后可通过抑制 mTORC1 的活性促进肿瘤细胞凋亡21。Survivin 属于凋亡抑制蛋白家族（IAP），在恶性肿瘤中过表达，抑制肿瘤细胞发生凋亡20。研究表明，二甲双胍通过AMPK/PKA/GSK-3β通路抑制survivin蛋白表达，并诱导其降解促进肺癌细胞发生凋亡22。除了促进肿瘤细胞凋亡以外，二甲双胍还可通过激活AMPK通路诱导肿瘤细胞周期停滞20。例如在膀胱癌中，二甲双胍使AMPK发生磷酸化激活,靶向YAP1/TEAD4复合物使 CCNE1/2 的表达下降，肿瘤细胞周期阻滞在 G1期23。在结直肠癌中，二甲双胍激活 AMPK 并抑制 mTOR，通过mTOR-4EBP-eIF4E信号通路减少结直肠肿瘤中周期相关蛋白MYC的表达，肿瘤细胞周期阻滞在G1期24。结语 综上所述，二甲双胍是T2DM患者的降糖基石用药，其作用靶点和分子机制目前尚未完全阐明，激活AMPK通路是其被研究较多的作用机制之一，仍有待未来更深入的挖掘，以助力临床更好地理解其在T2DM治疗及其他疾病领域的临床获益。 参考文献：1. 中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.2. Qaseem A, et al. Ann Intern Med. 2024 May;177(5):658-666.3. LaMoia TE, Shulman GI. Endocr Rev. 2021 Jan 28;42(1):77-96.4. Zhou G,Myers R,Li Y,et al. J Clin Invest. 2001 Oct;108(8):1167-74.5. 肖建中.二甲双胍的作用机制新进展 [J].中华糖尿病杂志, 2024,16(7):735-739.6. Ma T, Tian X, Zhang B, et al.Nature, 2022,603(7899):159-165.7. He L, et al. Cell. 2009 May 15;137(4):635-46.8. Kim YD, et al. Diabetes. 2008 Feb;57(2):306-14.9. Duca FA, et al. Nature Medicine,2015,21:506-511.10. 焦阳,李小英. 二甲双胍降糖作用机制研究进展[J]. 中华糖尿病杂志,2016,8(11):696-698.11. Foretz M, et al. Journal of Clinical Investigation,2010 Jul;120(7):2355-69.12. Liu J, et al. Biomed Pharmacother. 2023 Jan;157:114080.13. Su M, et al. Clin Sci (Lond). 2020 Jun 26;134(12):1537-1553.14. Xu C, et al. Neuroreport. 2023 Feb 1;34(3):190-197.15. Ismail TR, et al. Biology (Basel). 2023 Mar 21;12(3):480.16. Isoda K, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Mar;26(3):611-7.17. 苗婷,刘子艳,刘玉媛,等.二甲双胍药理作用及其机制研究[J].医学信息,2019,32(14):53-56.18. Guo X, et al. Exp Cell Res. 2022 Jun 1;415(1):113120.19. Guo H, et al. PLoS One. 2021 Dec 16;16(12):e0261127.20. 赵维,王国栋.二甲双胍抗肿瘤机制研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2022,29(04):374-379.21. Howell JJ, et al. Cell Metab, 2017, 25(2):463-471.22. Luo Z, et al. J Cell Biochem. 2019 Jul;120(7):11890-11899.23. Wu Y, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2019 Aug 27;38(1):376.24. Shen P, et al. Mol Oncol. 2018 Nov;12(11):1856-1870.
微医药 2025-11-11阅读量2850
