病请描述：我国帕金森病（PD）高发，65岁以上人群PD的患病率为1700/10万，患病率随年龄增长而逐渐增加。据估计，我国PD患者已达到260万例，约占全球患者的一半；此外，预计每年新增PD患者近 20 万例，至2030年将有500万例PD患者。步态障碍的危害PD最常见的2种运动亚型为震颤亚型及姿势不稳和步态障碍（PIGD）亚型，随着疾病进展，发展为PIGD亚型的患者占比呈持续升高趋势，经8年随访，最高可达88.1%。步态障碍增加患者跌倒风险，步态障碍严重影响患者生活质量及预后2，随着病情进展，步态障碍严重时，患者需长期卧床，可能诱发坠积性肺炎、褥疮、深静脉血栓等疾病，甚至导致患者死亡。图1 PIGD亚型的患者占比趋势 步态障碍的表现根据疾病分期，步态障碍可分为早、中及晚期：PD早期患者即可出现步速变慢，步长缩短，摆臂幅度降低及双侧肢体不对称性，步态变异性增加；PD中期患者双侧肢体均出现症状，运动变得更加迟缓，双下肢支撑相增加，手臂摆动的幅度进一步减少，同时伴有姿势的异常改变，如身体前倾姿势，出现冻结步态和慌张步态；PD晚期患者步态障碍加重，运动功能障碍[如冻结步态（FOG）]变得频繁，伴随着平衡和姿势控制能力下降，具有严重的跌倒风险，需借助辅助设备或轮椅活动。步态障碍的主要机制正常人的步态控制的功能神经解剖学主要涉及三方面：多种感觉信息整合过程、步态自动化过程及认知过程。PD步态障碍作用机制是PD 患者黑质致密部多巴胺神经元的损伤投射到基底神经节核，对丘脑和脑桥核（PPN）抑制输出增加，大脑皮质运动结构（补充运动区、初级运动皮质）兴奋性降低，影响自动化运动，从而引起 PD患者步态改变7。图2 帕金森病患者步态功能障碍相关脑区 (A)脑冠状位、(B)矢状位、(C)横断位。(D)3个与步态相关区域的横向脑干切片。彩色 区域反映了帕金森病患者步态损害相关的白质体积或完整性变化的脑区。这些区域包括对比有和无步态冻结患者（有或无健康年龄匹配对照的研究）或运动亚型（PIGD和震颤为主型）时显示出显著差异的区域，以及与步态的临床指标显著相关的区域。PIGD = 姿势不稳和步态障碍PD患者中晚期出现冻结步态的主要机制有5个假说模型，包括9：异常步态模式，指步态节律性及步长周期协调性受损；中枢驱动和运动自主性问题，指基底节辅助运动区神经环路破坏或基底节输出核团功能异常；姿势与步态异常耦联，主要指预测性姿势调节受损；感知功能障碍，基于环境变化的感知及调节能力受损，包括视空间功能缺陷等；额叶执行功能障碍。关于慌张步态的机制及其与冻结步态的关系仍存在争议。慌张步态可能与基底节区功能障碍及小脑功能障碍有关；目前对于慌张步态与神经元退行性病变程度及左旋多巴的使用之间的关系尚无定论，。步态障碍的治疗PD步态障碍需要综合治疗，包括药物治疗、功能神经外科治疗（包括脑深部刺激术（DBS）等）以及物理/康复治疗，。药物治疗是整个帕金森病治疗过程中的主要治疗手段7，此处仅讨论药物治疗。部分药物治疗可能诱发其他运动症状，如左旋多巴虽然能改善步态冻结，但左旋多巴日剂量过高增加运动并发症（或运动波动和异动症）风险；多巴胺受体激动剂（DAs）可改善步态的某些方面，但是此类药物可能有镇静作用，增加跌倒风险，并轻度影响FOG；有证据表明，B型-单胺氧化酶抑制剂（MAO-BI）可以减少FOG的发生风险。2020年中国帕金森病治疗指南（第四版）12推荐MAO-BI用于步态障碍的治疗。表1 2020年中国帕金森病治疗指南（第四版）在步态障碍对MAO-BI的推荐12 对PRESTO和LARGO研究进行的事后分析显示，与安慰剂相比，1mg/日的雷沙吉兰联合治疗能够改善PD患者的姿势稳定性（-0.02 vs. -0.11，P＜0.05）和步态（0.01 vs. -0.10，P＜0.05）。图3校正后UPDRS姿势稳定性（左）和步态（右）较基线评分的平均变化（合并数据）；*与安慰剂相比P<0.05。MAO-BI中的雷沙吉兰能够减少FOG的发生风险，并被作为A2级推荐［大小和一致性充分的高质量随机比较临床试验（随机双盲对照试验）］。另有研究显示，对于FOG持续3.3±1.8年的PD患者，雷沙吉兰能够显著改善其统一帕金森评定量表（UPDRS）FOG-Q以及PD患者生活质量问卷（PDQ-39）评分（P均＜0.001），表明患者的FOG和生活质量均有所改善。上文我们提到正常人的步态受皮质和皮质下通路调控，步态控制的功能神经解剖学涉及多种感觉信息整合过程、步态自动化过程及认知过程。而步态自动化过程主要依赖于皮质下结构，是PD步态障碍的责任部位，而皮质的参与，包括认知参与等，都是对基底节区功能障碍的一种代偿7。另一项RCT研究纳入了48例已经受稳定多巴胺能药物治疗，伴认知功能障碍但无痴呆的PD患者。随机分为接受雷沙吉兰治疗组（23例）和安慰剂治疗组（25例），治疗12周；采用各种认知功能量表和测验评估患者认知功能的改善。研究表明，雷沙吉兰对改善注意力和执行功能有一定的帮助，这可能有助于间接改善PD患者步态障碍。图4 逆向数字广度测验评分的变化（左）和词语流利性测验评分的变化（右）我国PD患者数量庞大1，随着PD的进展，步态障碍管理的问题越发突出，严重影响患者的生活质量和疾病预后3-5。改善步态障碍需要综合治疗手段，包括药物和非药物疗法12-13。主要的治疗药物中，指南推荐MAO-BI类药物用于步态障碍的治疗12。在PD的整个病程中，雷沙吉兰可以能够改善PD患者早期及中晚期姿势及步态障碍等症状，使患者持续受益15-19。参考文献：1.中华医学会 中华全科医师杂志,2020,19(1):5-17.2.van der Heeden JF，et al.Neurology.2016;86(24):2243-2250.3.Alves Get al. Mov Disord. 2006;21(8):1123-1130.4. Hiorth YH,et al.Eur J Neurol.2013 ; 20(1) : 160-65.郭炜杭等.中风与神经疾病杂志,2020,37(01):76-79.6.房进平等.中华医学杂志,2020,100(43):3472-3474.7.Takakusaki K.J Mov Disord, 2017, 10(1): 1-17.8.Mirelman A, et al. Lancet Neurol. 2019 Jul;18(7):697-708.9.Nutt JGet al. Lancet Neurol. 2011;10(8):734-744.10.何安琪等.中华神经科杂志,2016,49(04):324-327.11.Nonnekes J,et al. J Neurol,2019, 266(2):426-430 .12.中华神经科杂志,2020,53 (12): 973-986.13.中华神经外科杂志,2020(04):325-326-327-328-329-330-331-332-333-334-335-336-337.14.Mirelman A, et al. Lancet Neurol. 2019 Jul;18(7):697-708.15.Elmer LW. Rasagiline adjunct therapy in patients with Parkinson's disease: post hoc analyses of the PRESTO and LARGO trials. Parkinsonism Relat Disord, 2013, 19: 930-936.16.Nonnekes J, Snijders AH, Nutt JG, et al. Freezing of gait: a practical approach to management. Lancet Neurol, 2015, 14: 768-778.17.Nonnekes J, et al. Lancet Neurol. 2015;14(7):768-778.18.Cibulcik F, Benetin J, Kurca E, et al. Effects of rasagiline on freezing of gait in Parkinson's disease - an open-label, multicenter study. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2016, 160: 549-552.19.Hanagasi HA et al.Mov Disord.2011 Aug 15;26(10):1851-8
微医药 2022-10-26阅读量3570
病请描述：之前我们已经通过三篇文章解读了《中国帕金森病治疗指南（第四版）》，分别介绍了帕金森病（PD）的概述和药物治疗。那么本篇我们将侧重解读PD的非药物治疗和药物的应用及注意事项，非药物治疗主要包括手术治疗、康复与运动疗法、心理干预、照料护理、人工智能及移动技术等方面。手术治疗手术治疗部分较前版减少了一个手术靶点。适应症：随着疾病的进展，药物疗效明显减退，或并发严重的症状波动或异动症禁忌证：非原发性帕金森病的帕金森叠加综合征手术方法：神经核毁损术和 DBS（主要手术选择）手术靶点：主要包括丘脑内侧部（GPi）和丘脑底核（在显著减少抗帕金森病药物剂量上更具优势）手术疗效：手术疗效： 1)对肢体震颤和（或）肌强直有较好疗效，但对中轴症状如严重的语言吞咽障碍、步态平衡障碍疗效不显著，或无效，另外对一些非运动症状如认知障碍亦无明确疗效，甚至有可能恶化 2)明显改善运动症状，但并不能根治疾病；术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量，同时需对患者进行优化程控，适时调整刺激参数康复与运动疗法该部分增加了国外已证明有效的康复治疗具体形式、证据推荐。康复治疗建议应用于帕金森病患者的全病程。疗效：对帕金森病运动和非运动症状改善乃至对延缓病程的进展可能都有一定的帮助，特别是PD患者多存在步态障碍、姿势平衡障碍、语言和（或）吞咽障碍等轴性症状，这些症状对于药物疗效甚微，但是可以从康复和运动疗法中获益。国外已证明有效的康复治疗：物理与运动治疗、作业治疗、言语和语言治疗以及吞咽治疗。注意：1)安全性是第一位2)需要针对不同的患者特点制定个体化和适应性康复和运动训练计划；3)需要确保长期依从性，若能每日坚持，则有助于提高患者的生活自理能力，改善运动功能，并能延长药物的有效期。心理干预该部分更细化了心理干预的具体措施及推荐。方法：特别是认知训练、CBT照料护理“照料护理”部分较前版更详细地介绍了具体的方式等。应针对运动症状和非运动症状进行综合护理，包括药物护理、饮食护理、心理护理及康复训练。药物护理：向患者普及药物的用法和注意事项等从而有利于规范药物使用，避免药物不良反应的发生；饮食护理：定制针对性饮食方案改善患者营养状况和便秘等症状；心理护理：及时评估患者的心理状态，予以积极引导，调节患者的负面情绪，提高患者生活质量，康复训练：与家属配合，督促患者进行康复训练，以维持患者良好的运动功能，提高患者的自理能力。 人工智能及移动技术该部分为新增部分，系统介绍了应用于PD管理的人工智能及移动技术，包括远程医疗、可穿戴设备、智能手机应用、虚拟现实技术。尽管以上技术在PD中具有应用前景，但也存在一定的局限性。因此，在临床应用中，应当定期评估人工智能及移动技术在患者管理方面的有效性及可能存在的问题。总结本指南较上版指南主要在以下内容方面进行了更新：1)更加详细地提出了PD的单药治疗和联合用药治疗、症状波动处理和异动症处理的治疗方案和流程；2)疾病早期不建议刻意推迟使用左旋多巴，根据需要可以作为首选，但应维持满足症状控制前提下尽可能低的有效剂量；3)新增了开‑关现象的处理方法；4)更加详细地介绍了非运动症状的治疗方案；5)新增了治疗进展的若干新药物；6)新增了人工智能及移动技术应用于PD。附：抗帕金森病药物的应用及注意事项（表3） 在抗PD药物的使用过程中，均需要平衡疗效与不良反应。原则上应从小剂量开始，逐渐递增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止；每位患者对药物治疗的敏感性不尽相同，应注意剂量和反应的个体化。
微医药 2022-10-24阅读量4068
病请描述：《帕金森病吞咽困难治疗的共识》解读多国专家对帕金森病吞咽困难的治疗提出共识帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，估计全球有610万人患病。吞咽困难在PD中很常见，因疾病进程而异，发生率在11%到87%之间1。咽部损伤导致吞咽安全性降低，发生穿透或吸入，吞咽困难与吸入性肺炎的风险增加有关1。因此无论PD分期，吞咽困难都应得到及时和适当的干预1。关于PD吞咽困难治疗的时机、最佳方法以及疗效的信息有限且结果多样1。吞咽困难的治疗方法较多，但目前缺乏共识。2021年9月发布的的多国专家共识确定了PD吞咽困难的治疗和相关营养管理策略，旨在为医生和相关健康专业人员提供临床建议，以改善PD患者吞咽困难的管理，并支持临床医生做出临床决策。该共识发表于Journal of the Neurological Sciences，本文对该共识进行解读。来自多个国家的神经源性吞咽困难和/或PD疾病诊疗方向的专家对根据PRISMA指南报告结果进行了文献检索，并对检索到的研究证据进行了分析和讨论，起草声明，最终达成共识。 64篇文章讨论伴吞咽困难PD患者的治疗及营养管理文章中45篇包含有价值研究结果，主要为IV级质量证据。在证据有限或缺乏的情况下，专家们讨论、编制了26条声明。多项研究报道，多巴胺激动剂阿扑吗啡和罗替戈汀可缓解PD患者的吞咽困难，通过电视透视吞咽检查(VFSS)评价，这些药物可改善无意识的咽部功能。尽管多巴胺激动剂有效，但它们具有罕见但严重的不良反应，如睡眠发作等，这使患者无法持续治疗。一项研究2回顾性检查了9例未经药物治疗的PD患者，在开始雷沙吉兰（1 mg/天）治疗前和治疗后2.9±1.3个月（平均值±SD）进行VFSS。通过VFSS发现，经过雷沙吉兰治疗后，患者的日本量表口腔期评分、总分和吞咽困难结局和严重程度量表(DOSS)评分明显改善（p < 0.05)。雷沙吉兰治疗后口腔通过时间(OTT)和咽部通过时间(PTT)显著改善（p < 0.05)。这提示雷沙吉兰可显著改善PD患者的吞咽功能。共识小组包括神经科医生、耳鼻喉科医生、胃肠科医生、语音学家、语言病理学家、饮食学家和临床营养师。由于参与该共识的意大利专家较多，所以该共识小组阐述的发言可能不完全反映更广泛的国际医学和科学界的观点；另一个局限性是PD患者、他们的诊疗护理相关人员未参与共识制定中。共识小组制定的声明为PD患者吞咽困难的多学科治疗提供了指导，当然在治疗和营养管理方面还有一些研究的空白，专家们一致认为需要进行大规模、精心设计的研究来进一步确定更多信息。参考文献：1 Schindler A, Pizzorni N, Cereda E, et al. Consensus on the treatment of dysphagia in Parkinson's disease [published online ahead of print, 2021 Sep 27]. J Neurol Sci. 2021;430:120008. doi:10.1016/j.jns.2021.1200082 Hirano M, Isono C, Samukawa M, Fukuda K, Kusunoki S. Rasagiline monotherapy improves swallowing in patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2020;78:98-99. doi:10.1016/j.parkreldis.2020.07.010
微医药 2022-10-24阅读量3320
病请描述： 帕金森病（PD）是一种慢性神经系统疾病，在我国，预计在60岁以上有362万患者，并且这个数字还在随着人口增加和老龄化在急速上升。1既往大部分针对帕金森病治疗药物的临床试验存在诸多的限制，如研究纳入的患者数量较少、随访时间较短、没能充分评估患者自评的治疗改善等。PD-MED是一项真实世界的重要研究，应用英国国家医院的注册数据库，纳入上千例病例分析，以帕金森病患者生活质量量表为主要评估终点，对药物长期疗效和安全性以及成本效益进行有力评估2,3,4。在2021年末，PD-MED新发表了针对中晚期PD患者添加治疗的研究数据4，补全了帕金森病全程管理真实世界的治疗结果。因此，本文对PD-MED的全部数据做出整理。 （一）Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase B inhibitors compared with levodopa as initial treatment for Parkinson's disease (PD MED): a large, open-label, pragmatic randomised trial.2 2014年，PD-MED发布了第一项大规模、长期、实用性的开放标签随机试验，纳入1620位早期PD患者随机分组，旨在评估左旋多巴、多巴胺受体激动剂（DA）和单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）起始治疗的症状控制效果和生活质量改善水平。 研究使用帕金森病问卷-39项（PDQ-39）生活质量量表作为主要评估手段，主要结局是其运动能力子量表所评估的患者运动功能状态，次要结局为PDQ-39其余子量表和总分、患者依从性、简易精神状态评价量表（MMSE）、发生痴呆、异动症和运动波动、入院或入住相关医疗机构、死亡率等。 该研究发现，相比起非左旋多巴治疗组，左旋多巴起始治疗的早期PD患者PDQ-39问卷运动能力子量表评分和总分具有较小但持续性的获益（图1）。另外，虽然左旋多巴应用使异动症发生风险显著更高，但其不增加运动波动的发生风险。图1：左旋多巴起始治疗与非左旋多巴起始相比，PDQ-39评分和异动症发生风险在非左旋多巴治疗组中，MAO-BI的平均PDQ-39运动能力评分比DA组多改善了1.4分（p=0.05），总分改善了0.8分（p=0.05）。另外，MAO-BI异动的发生与DA相当；但运动波动显著少于DA（图2）。图2：MAO-BI比DA运动波动发生风险更低 作者总结，左旋多巴单药起始治疗与非左旋多巴相比，可以为新诊断PD患者带来运动评分方面微小但持续的获益；尽管左旋多巴起始治疗早期PD患者可出现更多的异动症，但不会出现运动波动的增加。而MAO-BI起始单药治疗效果与DA相当，但运动波动发生风险更小。 （二）Cost-Effectiveness of Dopamine Agonists and Monoamine Oxidase B Inhibitors in Early Parkinson's Disease.32021年9月，PD-MED发表一篇针对左旋多巴和非左旋多巴（MAO-BI和DA）治疗的成本效益做出评估，1620位早期PD患者被平均分组，使用欧洲生活质量-5维健康量表（EuroQol EQ-5D 3L）和健康相关生活质量（HRQoL）问卷评估患者健康相关生活质量，并评估了患者就诊、用药、社会资源使用的成本价格，分析不同药物治疗早期PD的成本效益。 结果表明，相比起非左旋多巴，左旋多巴的使用带来更好的症状控制获益和较高的成本效益。而在比较DA和MAO-BI中，虽然二者症状改善的获益接近，MAO-BI作为初始治疗具有比DA更高的成本效益（图3）。 （三）Long-term Effectiveness of Adjuvant Treatment With Catechol-O-Methyltransferase or Monoamine Oxidase B Inhibitors Compared With Dopamine Agonists Among Patients With Parkinson Disease Uncontrolled by Levodopa Therapy: The PD MED Randomized Clinical Trial.4 2021年末，PD-MED新研究结果出炉，对比使用DA与酶抑制剂（MAO-BI和儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂(COMTI)）的患者生活质量和，以解决存在运动并发症的PD患者两大问题：左旋多巴的添加治疗，是受体激动剂更好还是酶抑制剂更好？又是哪种酶抑制剂更好？ 该研究也是一项大规模、长期、实用性的开放标签随机试验。从欧洲国家医院随机抽取500名中晚期PD患者，随机分配接受多巴胺激动剂、COMTI或MAO-BI治疗，主要终点是PDQ-39运动能力评分、质量调整寿命年和EQ-5D-3L评分等。次要终点包括PDQ-39其他领域评分及总分，H-Y分期、MMSE等。 研究发现，DA组平均PDQ-39运动能力评分比酶抑制剂（MAO-BI和COMTI）组改善2.4分但不显著，PDQ-39总分比酶抑制剂组改善1.5分但不显著（图3）。而在酶抑制剂组之内，MAO-BI组平均PDQ-39运动能力评分较COMTI组改善4.2分（p=0.03），具有统计学差异和临床差异；EQ-5D-3L高0.05分（p=0.04）（图4）。而各组间发展为痴呆、死亡率、住院率接近。 图3：酶抑制剂疾病控制效果与DA接近(equivalent disease control）图4：MAO-BI的疾病控制效果优于(superior to) COMTI 该研究得出结论：在出现左旋多巴无法控制的运动并发症的PD患者中，添加使用MAO-BI或DA的患者生活质量优于添加COMTI的患者。而MAO-BI与DA对患者报告的运动能力改善效果等效。PD-MED工作组还指出，基于研究结论，在临床上MAO-BI可能未被充分应用。（结语） 帕金森病是一种慢性病，长期随访对于可靠地评估治疗的临床获益和成本效益非常重要。不同于大多数临床试验的12至24周随访期，长达5年以上的真实世界研究使PD-MED能够更容易外推到临床实践之中。另外，PD-MED研究针对PD患者的实际需求和生活质量，评估不同抗PD药物的获益和风险，解答临床用药时的问题和困惑，结果也具有代表性和指导作用。1.Qi, S. et al. Prevalence of Parkinson's Disease: A Community-Based Study in China. Mov Disord 36, 2940-2944, doi:10.1002/mds.28762 (2021).2.Group, P. D. M. C. et al. Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase B inhibitors compared with levodopa as initial treatment for Parkinson's disease (PD MED): a large, open-label, pragmatic randomised trial. Lancet 384, 1196-1205, doi:10.1016/S0140-6736(14)60683-8 (2014).3.McIntosh, E. et al. Cost-Effectiveness of Dopamine Agonists and Monoamine Oxidase B Inhibitors in Early Parkinson's Disease. Mov Disord 36, 2136-2143, doi:10.1002/mds.28623 (2021).4.Gray, R. et al. Long-term Effectiveness of Adjuvant Treatment With Catechol-O-Methyltransferase or Monoamine Oxidase B Inhibitors Compared With Dopamine Agonists Among Patients With Parkinson Disease Uncontrolled by Levodopa Therapy: The PD MED Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 79, 131-140, doi:10.1001/jamaneurol.2021.4736 (2022).
微医药 2022-08-23阅读量9149
病请描述：病例信息病史：患者，女，69岁，教师，以“进行性行走困难4年”为主诉就诊。患者4年前出现双下肢行走缓慢，未重视及治疗，症状进行性加重，近1年曾出现数次摔倒，外出需扶行。无肢体僵硬、震颤。无饮水呛咳、吞咽困难。3年前拟诊“帕金森病”，服用“美多芭”，早期感症状有所减轻，近期剂量加至1＃ Tid，疗效欠佳。情绪稍焦虑，无记忆力下降，睡眠欠佳，大小便正常。既往史：患有患有糖尿病10年，高血压3年,血糖、血压均控制尚可。个人史：无化学物品、农药、重金属等毒物接触史，无吸烟、饮酒嗜好，无特殊药物服药史。 婚育史、家族史：无特殊。体格检查BP：140/80mmHg(卧位) ，140/78mmHg(立位3min)；四肢未见震颤，双下肢肌张力轻度增高，左上肢快速轮替动作完成稍差。行走在起步、转身时出现冻结步态，双上肢联带摆臂动作减少。眼球各向运动无受限，双侧指鼻试验准确，四肢肌力5级，四肢腱反射（++），病理征（-）。实验室检查血常规、血生化、甲状腺功能、铜蓝蛋白、风湿免疫等均无明显异常。UPDRSIII评分UPDRSIII总分：15分运动亚组评分：震颤0分，强直2分，运动迟缓4分，中轴8分神经心理检查MMSE28分，MoCA27分，HAMD20分，HAMA15分影像学检查1.头部CT和磁共振未见异常头颅影像（矢状位）2.脑[18F]F-Dopa PET显像 本例患者 正常对照结论：双侧纹状体[18F]F-Dopa摄取值对称性显著下降，以壳核为重。3.脑[18F]FDG PET显像（SPM分析）结论：双侧颞、顶、枕叶葡萄糖代谢轻度降低。诊断分析1.帕金森病支持点： 老年女性，慢性起病，有肢体僵硬、动作迟缓、行走困难症状，早期对左旋多巴治疗有效，PET显像提示双侧纹状体F-Dopa摄取减少。不支持点： 早期起病即出现步态异常，易摔倒，肢体僵硬震颤不严重，步态对左旋多巴疗效欠佳。2016年中国帕金森病诊断标准¹（1）帕金森综合征：必须有运动迟缓和静止性震颤或肌张力增高两者之一（2）支持标准（2项以上）：明确有益的多巴胺能药物治疗效果明确存在左旋多巴诱导的异动症明确的肢体静止性震颤存在至少一个特异性大于80%的阳性鉴别诊断指标。绝对排除标准¹明确的小脑症状：包括小脑性步态、肢体共济失调和动眼障碍（持续性眼球震颤、眼球颤动、过度眼球跳动）核上性下视共视障碍或颤动发病5年内出现额颞痴呆或原发性进行性失语（不包括其它痴呆）病程三年后仍仅局限于双下肢PD症状多巴胺受体拮抗剂导致剂量和时间依赖的帕金森综合症中重度PD病人对高剂量左旋多巴治疗仍无疗效明显皮层感觉障碍（如：肢体失用、进行性失用）分子影像检查显示纹状体多巴胺神经元突触前未稍数量正常有证据显示PD表现是由其他病因所致，或运动障碍病专家经过评估认为可能有其它疾病引起的PDS警示征象(Red Flags)¹在发病5年内出现快速进展的步态障碍，且需要规律使用轮椅发病5年内病情无进展发病5年内出现明显球麻痹（如：构音障碍、吞咽障碍）发病5年内出现吸气性呼吸障碍，如吸气喘鸣发病5年内出现严重植物神经障碍，并排除其它原因发病3年内频繁出现跌倒（>1年）（不包括晕厥、癫痫）发病10年内出现不对称性手、脚挛缩 发病5年后仍缺乏常见非运动症状（如：睡眠障碍、白天过度睡眠、RBD、植物神经症状、体位性低血压、精神症状） 存在明显锥体系损害症状双侧对称性发病或检查时双侧运动症状对称结论：不符合临床确诊PD的诊断标准支持标准（1条）绝对排除标准（1条）警示征象（2条）FDG PET不符合PDRP诊断标准 本例患者 PD患者2.进行性核上性麻痹支持点： 老年女性，慢性起病，早期表现行走困难症状，易跌倒，对左旋多巴治疗疗效欠佳。PET提示双侧纹状体F-Dopa对称性摄取减少。不支持点： 无垂直眼球活动受限，无肢体后仰姿势，FDG PET显像不支持典型PSP特点（额叶内侧和中脑代谢减低）。结论：基本可排除。FDG PET不符合PSP特点 本例患者 PSP患者FDG PET显像和病理学特点3.路易体痴呆支持点： 有帕金森症候群，PET提示枕叶代谢减低及多巴胺能功能受损。不支持点： 病程4年仍无视幻觉、波动性智能减退。结论：基本可排除。2015年路易体痴呆中国专家共识²４.多系统萎缩：无小脑及植物神经受损症状。５.脑血管病：头颅影像不支持。6.原发性冻结步态原发性进行性冻结步态（Primary progressive freezing gait，PPFG)：为一组十分罕见神经退变性综合征，为一组多病因和病理发病机制异质性的疾病谱。2006年Factor等3对9例原发性进行性冻结步态的患者随访6～16年，其中2例尸体解剖分别诊断为苍白球黑质丘脑下核变性(PNDL)和路易体痴呆，其余分别诊断进行性核上性眼肌麻痹和皮质基底节变性。临床特点³：病初３年内以FOG为主要表现除震颤和运动迟缓外，肌张力增高不明显对左旋多巴疗效欠佳，对MAO-B抑制剂、利他林、多奈哌齐可能有效最终结论诊断：帕金森病（PIGD型） 原发性冻结步态FOG的发病机制假说41.中枢系统驱动和自动化运动能力出现问题：受损部位在基底节区掌控自发运动的区域（supplementary motor area loop for self-initiated movement）。 2.姿势步态耦合的异常：辅助运动区＋运动皮质协调耦合异常，部位在脑桥延髓网状系统。3.前额叶功能受损：执行功能下降。4.感知觉的失灵：处理导航的视觉过程中可能存在问题。5.步态模式的异常产生：脊髓的步态中枢异常输出造成。FOG影像学改变51.中脑运动区：中脑运动区存在结构（灰质萎缩）与功能性改变。这种改变导致中脑结构在皮质运动调控功能降低时不能作出代偿，进而触发冻结步态。2.额顶叶皮质：患者额顶叶的皮质萎缩、血液灌注减少。这种改变与执行功能失调和感知障碍者的改变模式相符。3.脑桥脚核(PPN)：脑桥脚核的改变包括体积的缩小、代谢的改变、内部纤维增多等。脑桥脚核在冻结步态的发生中起到关键性的作用。4.其他脑区：在严重的FOG患者中，还存在楔叶、楔前叶、舌回、后扣带回皮质的萎缩；枕颞部视觉通路区域的活动减弱。脑网络结构分析fMRI相关文献报道PD-FOG患者存在双侧颞、顶、枕叶脑网络功能受损6。FOG治疗措施FOG对多巴胺反应复杂，大致可分为三类7：① Dopamine-responsive FOG：服用左旋多巴后可以缓解发作② Dopamine-resistant FOG：左旋多巴可以缓解PD其他症状，但对FOG无效③ Dopamine-induced FOG：在关期没有FOG，但服用左旋多巴后出现FOG发作PD步态障碍2020年《中国帕金森病治疗指南》推荐8雷沙吉兰治疗冻结步态相关疾病的疗效据相关文献报道，雷沙吉兰对原发性冻结步态和帕金森病冻结步态均有显著疗效9-10。对 PRESTO和LARGO 两项临床研究进行事后分析研究11提示，与单纯使用复方左旋多巴对比，添加使用雷沙吉兰，不仅可以进一步改善PD患者运动迟缓症状，而且可以显著改善姿势稳定性和步态等中轴症状。该患者治疗方案调整前美多芭 0.125 Tid泰舒达 50mg QD（晚）金刚烷胺 0.1 Qd（早）草酸艾斯西酞普兰 10mg Qd调整后美多芭 0.125 Tid泰舒达 50mg QD（晚）雷沙吉兰 1mg qd金刚烷胺 0.1 Bid（早午）草酸艾斯西酞普兰 10mg Qd通过2周药物调整，结合步态康复训练治疗，患者症状显著改善，UPDRSIII总分：8分其中震颤0分，强直2分，运动迟缓3分，中轴3分小 结帕金森病步态障碍随病程逐渐进展，机制复杂，指南推荐MAO-BI(雷沙吉兰)用于PD步态障碍的治疗。原发性进行性冻结步态(PPFG)是一组FOG相关的多病因和病理发病机制异质性的疾病谱，长期跟踪随访有利于疾病的确诊MAO-BI、康复治疗等可能改善PD和PPFG等疾病的步态障碍。参考文献1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍专业.中国帕金森病的诊断标准(2016版)[J].中华神经科杂志,2016,49(4):268-271.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2016.04.002.2.中国微循环学会神经变性病专业委员会.路易体痴呆诊治中国专家共识[J].中华老年医学杂志,2015,34(4):339-344.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2015.04.001.3.Factor, Stewart A et al. “Primary progressive freezing gait: a syndrome with many causes.” Neurology vol. 66,3 (2006): 411-4. doi:10.1212/01.wnl.0000196469.52995.ab4.Nutt, John G et al. “Freezing of gait: moving forward on a mysterious clinical phenomenon.” The Lancet. 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Neurology vol. 14,7 (2015): 768-78. doi:10.1016/S1474-4422(15)00041-18.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第四版）[J].中华神经科杂志,2020,53(12):973-986.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20200331-00233.9.Coria, Francisco, and María del Puig Cozar-Santiago. “Rasagiline improves freezing in a patient with primary progressive freezing gait.” Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society vol. 23,3 (2008): 449-51. doi:10.1002/mds.2186810.Rahimi, Fariborz et al. “Patterns and predictors of freezing of gait improvement following rasagiline therapy: A pilot study.” Clinical neurology and neurosurgery vol. 150 (2016): 117-124. doi:10.1016/j.clineuro.2016.08.02511.Elmer, Lawrence W. “Rasagiline adjunct therapy in patients with Parkinson's disease: post hoc analyses of the PRESTO and LARGO trials.” Parkinsonism & related disorders vol. 19,11 (2013): 930-6. doi:10.1016/j.parkreldis.2013.06.001
微医药 2022-08-09阅读量1.3万
病请描述： 作者： 赖伟红 皮肤病与性病学医学博士，临床信息学管理硕士 肠漏综合征，也称肠漏症，或肠道通透性过高。肠道粘膜屏障受损时，粘膜上皮细胞连接处变得松散，形成裂纹或孔洞，导致未消化的微小食物颗粒、肠道代谢废物和微生物毒素穿透肠道粘膜下组织进入血液。在引发肠道炎症和肠道菌群失调的同时，也可诱发湿疹皮炎、痤疮、自身免疫异常等问题。 什么是肠漏综合征？ 现代医学之父希波克拉底曾经说过，所有疾病源于肠道（“All disease begins in the gut.”）。 在希波克拉底去世两千多年之后，他所说的话似乎已得到证实。近30年来，随着人们对肠道相关免疫功能的研究和了解不断加深，人们愈来愈关注饮食习惯和生活方式对消化系统的破坏作用给身体健康带来的负面影响。 肠漏综合征就是指肠道通透性过高（intestinal hyperpermeability）给人体健康带来的各种不良影响。人体肠道粘膜表面有一层通过连接蛋白为介质而紧密连接的上皮细胞构成的保护膜，并构成肠道和血流之间的一道屏障。这些链接蛋白精细控制肠道内各种营养成分吸收入血，也防止肠道内有害物质吸收入血。当这些链接蛋白遭受破坏时，肠道通透性增加，从而允许肠道内各种外源性有害物质，如毒素、抗原、细菌等，进入血液和身体其它部位，从而引起一系列不良后果。 可能由肠漏引发的症状或疾病，包括： ● 胃溃疡 ● 关节痛 ● 感染性腹泻 ● 肠道激惹 ● 炎症性肠病（Crohn病、溃疡性结肠炎） ● 慢性腹泻 ● 食道和结肠直肠癌 ● 各种过敏症 ● 呼吸道感染 ● 急性炎症性疾病（败血症、全身性炎症反应综合征、急性多器官衰竭等） ● 慢性炎症性疾病（关节炎等） ● 甲状腺疾病 ● 肥胖相关的代谢性疾病（脂肪肝、二型糖尿病和冠心病等） ● 自身免疫性疾病（红斑狼疮、多发性硬化、一型糖尿病、桥本病等） ● 帕金森病 ● 慢性疲劳综合征 ● 肥胖 肠漏可能不会直接导致上述症状或疾病，但有肠道疾病的人确实容易同时出现其它一些健康问题，包括： 1、食物过敏 肠道高通透性可引起免疫系统过度产生一些抗体，从而对谷胶和乳制品等食物中的抗原更为敏感。食物过敏是最常见的肠漏症状。 2、炎症性肠病 有研究表明，在肠道激惹综合征和溃疡性结肠炎患者中，肠道高通透性的部位在结肠。肠漏者发生Crohn病的危险性增大。补充锌元素，有助于修复这类病人的肠道粘膜上皮细胞连接蛋白功能。 3、自身免疫性疾病 对肠漏能够引起自身免疫性疾病的认识源于对一种肠道粘膜上皮细胞连接蛋白——连蛋白的研究发现。迄今为止，连蛋白是细胞紧密连接蛋白中第一个被认定的参与大分子转运的生理性调节蛋白，参与免疫耐受-免疫反应的相互平衡。在遗传性敏感体质的个体中，连蛋白转运通道下调，从而容易发生肠道和肠道外自身免疫反应、炎症反应和肿瘤性增生。摄入某些食物过敏原，如谷胶蛋白等可以触发这种连蛋白通道下调过程，诱发肠道对大分子的通透性。不过，值得欣慰的是，这种自身免疫反应看起来是可逆的。 4、甲状腺疾病 桥本病，也称慢性甲状腺炎，是与肠漏相关的一种自身免疫性疾病，表现为甲状腺功能减退、代谢异常、疲劳、抑郁、肥胖等。 5、营养吸收障碍 与肠漏相关的营养性缺陷，包括维生素B12缺乏、缺镁和消化酶不足。这类营养缺乏病人，服用益生菌和天然食物来源多种维生素，可能会有帮助。 6、炎症性皮肤病 在过去数年，肠道-皮肤关联论一直强调，肠道高通透性可引起一系列皮肤疾病，尤其是痤疮和银屑病。这类疾病非常顽固，病人常常使用大量有明显不良反应外用或口服药物。但是迄今为止，尚无可靠证据证实这些疾病的根源在于肠漏。 7、情绪抑郁和孤独症 新近神经内分泌研究表明，肠道高通透性与多种神经认知性疾病相关。例如，肠道高通透性带来的炎症反应，可触发促炎症细胞因子和其它一些化学介质的释放，从而诱发抑郁情绪。也有营养神经学研究发现，免疫系统损伤和肠道菌群失调之间的恶性循环，可导致肠漏、神经化学介质和神经毒性外源物质的产生和吸收。这些研究发现提示，孤独症与肠道微生物组异常有关联，出生后第一年发生的肠道微生物组异常与孤独症的关联尤其紧密。 肠漏的病因 肠漏是在肠道粘膜屏障受损后，一些本不该吸收入血的微小颗粒或毒素就此进入了血流。肠漏时，肠道粘膜部位抗微生物分子、免疫球蛋白和细胞因子活性出现异常，这意味着人体免疫系统重要组成部分的肠道微生物组出现了大问题。这些免疫异常可扰乱急性炎症反应，甚至引发自身免疫反应，最终导致慢性炎症性疾病。 引起肠漏的可能原因，包括： ● 遗传易感体质 — 部分人天生对触发自身免疫反应的环境因素敏感。 ● 饮食因素 — 进食富含过敏原和致炎症反应食物，如谷物类、高糖类、精炼油类、合成食物添加剂、传统乳制品、饮酒。 ● 慢性紧张 — 长期处于紧张状态。 ● 毒素摄入 — 过多摄入某些药物（抗生素、杀虫剂、非甾体类镇痛消炎药）、酗酒、饮用含氯含氟自来水等。 ● 肠道菌群失平衡 — 也称菌群失调，肠道有益细菌和有害细菌之间的平衡被破坏，损害了粘膜屏障，影响人体代谢功能，也削弱人体对自身免疫反应的防御功能。 肠漏的医学迷雾和争议 肠漏在医学界是一个充满迷雾和争议的话题。至今肠漏还不是一个列入教科书的医学诊断，仍然属于医学中的灰色地带。许多医生可能也还不知道肠道是人体最大的免疫器官。 2014年欧洲学者就肠漏达成以下共识： 在遗传或后天表型构建的基础上，在各种刺激因素影响下，肠道屏障受损或肠漏可带来多重不良后果，促进一系列疾病的发生。随着对肠道屏障和细菌易位（translocation）的重要意义认识的加深，也对如何改善肠道屏障功能和肠道菌群再平衡提出了新挑战。 随着基础医学和临床研究的发展，人们已经认识到肠漏综合征是真实存在的，迫切需要合适的实验室检测手段、临床诊断准和治疗方案来解决这一医学问题。目前临床医生只能对可能是肠漏综合征的病例，做经验性对症治疗。例如，医生会采用质子泵抑制剂或抗酸药来对抗胃酸反流。这种治疗可能有助于缓解症状，但无法解决根本问题。随着科学家和临床医生对肠漏认识的加深，这种临床迷雾会得到澄清。 肠漏的诊断和治疗 目前有一些实验室检测手段可用于肠漏综合征的诊断，为临床合理用药提供正确方向。这些检测有助于确定个体对食物敏感性，识别引起相应症状的肠道毒素或缺陷。 肠漏相关检测手段，包括： ● 连蛋白检测或乳果糖试验 ● 食物耐受IgG试验 ● 大便常规检测 ● 有机酸、维生素和矿物质缺乏检测 ● 乳果糖甘露醇试验 肠漏的治疗尚在探索中，没有推荐治疗方案。肠漏治疗基本步骤如下： 1、避免肠道损伤的饮食和刺激因素。 2、替换为抗炎饮食。 3、服用丁酸等可修复肠漏的特定食物补充剂。 4、口服益生菌以再平衡肠道菌群。 肠道菌群是肠道屏障的主要组成部分之一。肠道有益菌可以通过竞争营养成分来阻止有害细菌在肠道定植，也有助于肠道上皮细胞的能量供给。 那么，对于有肠漏或胃肠道问题的人而言，什么食物可以吃，什么食物不能吃呢？ 首先需要将未发芽谷物、加糖甜食、精炼油、人工合成添加剂、传统乳制品等深加工食物从食谱或烹饪配方中剔除，然后代之以抗炎或治疗性饮食，例如： ● 骨头汤 ● 生培乳制品（Raw cultured dairy），如酸乳酒、酸奶、发酵乳、黄油、生奶酪 ● 发酵的蔬菜和其它含有益生菌的食物 ● 椰子食品 ● 发芽的种子类食物，如奇亚籽、亚麻籽、火麻仁 ● 含Omega-3或不饱和脂肪酸的食物，如三文鱼和其它野生鱼类 ● 天然调味香草和香料 ● 其它高营养抗炎食物，如草料喂养的牛羊肉、新鲜蔬菜水果、苹果醋、海草（海带、紫菜）等 结语 肠漏综合征，也称肠道高通透性，是指肠道上皮紧密连接处出现功能障碍，诱发机体炎症性免疫反应增强，从而导致各种健康问题。尚无肠漏导致各种症状的直接证据，但研究表明，肠漏与消化道疾病、抑郁、孤独症、慢性腹泻、关节痛、皮炎湿疹、自身免疫性疾病等健康问题有关联。 治疗肠漏的最快捷办法是，去除损伤肠道的饮食因素，改善饮食结构。口服丁酸等特定食物补充剂、口服益生菌促进肠道菌群再平衡，有助于肠道屏障修复。
赖伟红 2022-07-28阅读量1.8万
病请描述： 不知道大家有没有这样的经历：蹲在地上看蚂蚁搬家时间长了，突然站起来就会感觉到一阵天旋地转、甚至眼前发黑冒金星？又或者是时常感觉疲倦乏力、头晕耳鸣等症状？如果你的回答是YES，那么你有可能患 体～位性低血压。 一、低血压诊断 低血压一般出现在体型消瘦的中青年女性或者虚弱老人。所谓低血压是指收缩压（高压）低于90mmHg，舒张压（低压）低于60mmHg，并且出现头晕、乏力、黑曚等症状者。所以说，大家体检之后得到的体检表上，收缩压数值最好不要低于90mmHg、舒张压最好不要低于60mmHg。 低血压分为生理性低血压和病理性低血压。 生理性低血压 生理性低血压指的是部分健康人群，其血压测量值已达到低血压标准，但没有任何症状，全身所有系统器官均没有出现缺血缺氧情况。而病理性低血压就不同了，它就对人类充满了深深的恶意。除了血压低于正常以外，还伴有不同程度的系统、器官缺血及其相应的症状。 病理性低血压分为以下几种类型： 1.原发性低血压 又称为体质性低血压，多见于20～50岁体质瘦弱的中青年女性和老人。病状较轻的无任何症状，但部分患者易疲乏，收缩压低于80mmHg时多有头晕、心悸、乏力、胸闷等症状，少数有一过性黑矇和晕厥，夏季气温高时症状更明显。体质性低血压预后良好，可与正常人一样工作、生活，多数人终身处于低血压状态，在老年时易发生跌倒骨折。有极少数女性患者在更年期后又从低血压转为高血压。此类患者的血管舒缩功能较差，且大多数缺乏体育运动。 2.体～位性低血压 体～位性低血压指患者从卧位突然变为坐位或直立位，或长时间站立时，出现血压突然下降超过20～30mmHg。有些患者伴有明显的头晕、视力模糊、乏力、恶心等症状。此类低血压与多种疾病有关，如颈椎病、多系统萎缩、帕金森病、多发性硬化病等。久病卧床、体质虚弱的老年人也容易发生 体～位性低血压。 3.继发性低血压 由某些继发性疾病引起的低血压，如各种原因引起的休克、心血管疾病、心排出量不足，内分泌疾病如甲状腺功能减退，慢性消耗性疾病，减肥过度，营养不良，结核病，肿瘤晚期，重症糖尿病，使用抗抑郁药和血液透析的患者，均可能出现继发性低血压。 4.药物性低血压 如降压药物使用过量、利尿剂等，可引起药物性低血压，如：安定类、速尿、硝酸甘油等，服药前仔细阅读说明书，用药后注意观察有无头晕、头痛等，一旦出现，应立即测量血压，必要时坐下或躺下，防止意外发生。 二、低血压的影响因素 有研究表明，女性低血压患病率比男性高、年龄越大低血压患病率越低、不吸烟者或不饮酒者低血压患病率高于吸烟或饮酒者，这些规律和高血压的分布大体相反。 越不经常吃早餐的人低血压患病率也越高,自我感觉身体比较差的人和体重较低的人低血压患病率也较高。澳大利亚一项大型研究显示女性疲乏随血压升高而下降，低血压患者中常常发现合并慢性疲劳综合征。 三、低血压需要治疗吗？ 轻症低血压：无任何症状，无需药物治疗。重者低血压：伴有明显临床症状，必须积极治疗、改善症状、提高生活质量，防止严重危害的发生。 虽然说低血压像高血压一样很难根治，但我们依然可以通过调整生活方式来预防和改善。首先我们先说说心态问题，低血压的重灾区——中青年女性中，青春期的少女想减肥、年轻白领和女强人工作忙压力大，导致的后果都是主动的和被动的：吃不好。这就是问题的源头了，因此有必要从源头进行改善。 四、治疗 1.瘦得像竹竿的女孩子们，首先请增肥。 高热量的食物对低血压是有改善作用的，像巧克力之类的，可以放心多吃一些。还可以适当吃咸一点的食品，因为盐能使血压上升。多喝水，多运动，增加血容量。吃些桂圆肉、大枣、红小豆等，还可以尝试喝点红参水、黄芪水等。 2.低血压患者可适量的多吃高脂、高胆固醇的食物，因为胆固醇是人体内多种激素的原料。如果血中胆固醇浓度过低，动脉血管就不够紧张，血压就会比较低。 3.适量运动。生命在于运动，这是一个普世真理，加强锻炼，强身健体，适量的运动可以促进血液循环，刺激大脑神经中枢调节血压、增强心血管功能、心肌收缩力与心排血量，久而久之，有提升血压的作用。
陈秀梅 2022-07-27阅读量1.1万
病请描述： 帕金森病（PD）是中老年人群常见的慢性神经系统退行性疾病，主要病理变化是黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成。患者临床表现为震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状，以及睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状表现。流行病学调查研究显示，我国65岁以上人群患病率为1.7%，与欧美国家相似。随着疾病进展，运动症状和非运动症状常导致不同程度的功能障碍，严重影响患者的工作和日常生活，造成生活质量下降1。 2021年国际帕金森与运动障碍大会（MDS）已于2021年9月完美落幕。每年MDS会议吸引数千名对当前运动障碍诊断和治疗的研究方法感兴趣的临床医生、研究人员、学员和行业支持者，促进学术交流、分享治疗经验，推动PD临床和科学发展。 在MDS会议上，韩国Beomseok Jeon教授回顾了PD的研究历史，从症状发现，病理学机制的探索，对症治疗，临床量表的应用及神经保护治疗进行探讨。神经保护治疗从2012年开始逐步引入临床实践中，而实现神经保护也是疾病管理的最终目标。目前已有大量PD相关的I、II和III期临床试验，但神经保护治疗试验主要在临床I、II期中进行，很少在III期试验中进行。 • • • • •PD神经保护临床试验获得成功的拦路虎是什么？ 帕金森病神经保护临床试验取得成功关键在于思考总结之前神经保护试验失败的原因。因此，Beomseok Jeon教授讨论了PD神经保护的临床试验中的困境，包括PD异质性，纳入标准及临床标志物问题。【PD异质性】 PD是一种异质性疾病，且没有客观的生物标志物。生物标志物探究和神经保护临床试验工作能否取得进步取决于PD是由α-突触核蛋白（α-syn）聚集连接的多模式疾病过程还是主要独立病理过程的集合（图1）。最终讨论认为在临床试验中不应将PD视为一种疾病，Beomseok Jeon教授提供乳腺癌和单基因疾病囊性纤维化（CF）实例来支持这一论点。CF治疗发展历程表明单基因疾病也需要进行亚型分型才能获得成功；而单次的阴性试验足以证明乳腺癌不是一种单一的疾病，是一种异质性疾病2。图1 PD 的修订与重建模型的维恩图 每个编号的圆圈代表一个不同的生物实体或疾病。左图是一个需要重建的模型。虽然这些疾病是相互关联的，但它们大多是独特的；大多数生物元素是不重合的。根据这个模型，如果α-syn是所有或大多数形式的PD所共有的，那么它不可能对每种形式的PD都有致病性。右图，是修订后最合适的模型。所有的疾病都有更多的共同点；鉴于大量的重叠，它们的独特性大多只是理论上的。这个模型并不排除α-syn在许多或所有形式中的潜在重要作用；可能对一个遗传性PD亚型有效的疗法也可能对其他类型的PD亚型有效。该模型还可以解释PD可能涉及多个通路，如果能修复其中一个通路，我们可以将散发性PD推迟几年。【纳入标准】 在临床试验中通过是否存在炎症性肠病（IBD）等遗传和表型信息对患者进行亚组分组，并排除阿尔茨海默氏症（AD）和血管并发症，以避免假阴性结果，即使治疗效果好，也可能看不到积极的结果。【临床标志物】 目前确诊PD仍然是一个挑战，在常规的临床实践中，诊断错误率可达到15%～24%3。因此，在临床试验中需要选择恰当的标志物，有助于在很短的时间内预测PD的进展情况。此外，准确的早期诊断也将优化纳入临床试验的患者。 调查发现，3%～5%的PD患者与已知的单基因异常相关，而大多数患者的遗传病因很复杂，可能存在90种遗传风险变异体，这些变异体与随机因素、环境因素或生活方式因素协同作用，从而导致疾病的发生与发展3。 特发性快速眼动睡眠期行为障碍（iRBD）被认为是帕金森病、路易体痴呆（DLB）及多系统萎缩（MSA）等α-突触核蛋白病的前驱阶段。一项大型多中心研究4记录了从iRBD到显性神经退行性综合征的高表型转化率，从iRBD到显性神经退行性综合征的总体转化率为6.3%/年，其中73.5%的患者在12年的随访后转化为显性神经退行性综合征。除此之外，iRBD联合多巴胺能成像也可作为联合生物标志物。 嗅觉减退已被明确列入帕金森病支持诊断标准，嗅觉检查应该成为PD患者初步临床诊断的一部分。有约90%的PD患者有嗅觉减退或嗅觉缺失。对嗅觉功能的检查已广泛应用于研究PD和其他PD综合征，尽管嗅觉检查的特异性仅为63.4%，但对PD与PD综合征的鉴别诊断还是具有较高的准确性，而且成本低，易于应用5。 利用影像技术，如新的核磁共振技术包括神经黑色素成像（NMI）、定量敏感性标测（QSM）或黑质背侧高信号的视觉检测也具有评估黑质病理学的潜力，这已经成为研究工作的主要焦点。NMI利用神经黑色素的顺磁性，可以显示出80%以上的敏感性和特异性，以此来区分PD和健康对照组，并有可能显示PD前驱期的改变。一项对黑质背侧高信号区的视觉评估显示，其诊断敏感性为98%，特异性为95%，被认为是前驱PD的潜在磁共振生物标记物5。 利用生物标志物进行早期诊断也是当前的主要研究方向之一，脑脊液（CSF）和血液生物标志物密切反应PD的病理生理，如识别α-突触核蛋白病的生物标志物在临床实践中对于鉴别和早期诊断、预后评估和疾病进展监测具有重要价值。一项纵向队列研究6显示，不同PD亚型间CSFα-syn谱的差异以及CSF o-α-syn与PD运动表现的重复相关性表明，低聚物作为PD运动进展标志物具有重要意义。晚期PD的研究也揭示与CSF生物标志物的相关性，这些生物标记物可以作为疾病靶点进行检测。开发神经保护治疗肯定会受益于识别具有相似分子和生物标志物特征的PD患者在生物学上更同质的亚组。 随着科学技术的不断进步，帕金森病的早期诊断技术将会有很大的飞跃，最终必将广泛应用于高危人群的筛查。总之，PD神经保护的临床试验取得成功的关键在于前驱期的尽早干预，恰当生物标志物的选择，合适的患者亚型筛选等。参考文献1. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南（第四版）[J]. 中华神经科杂志,2020,53(12):973-986. DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20200331-00233.2. Espay, Alberto J et al. “Disease modification and biomarker development in Parkinson disease: Revision or reconstruction?.” Neurology vol. 94,11 (2020): 481-494. doi:10.1212/WNL.00000000000091073. 刘军,周嘉伟. 帕金森病:更有希望的治疗策略已在测试[J]. 前沿科学,2021(2). DOI:10.3969/j.issn.1673-8128.2021.02.014.4. Rossi, Marcello, et al. "Ultrasensitive RT-QuIC assay with high sensitivity and specificity for Lewy body-associated synucleinopathies." Acta neuropathologica 140.1 (2020): 49-62.5. Tolosa, Eduardo et al. “Challenges in the diagnosis of Parkinson's disease.” The Lancet. Neurology vol. 20,5 (2021): 385-397. doi:10.1016/S1474-4422(21)00030-26. Majbour, Nour K., et al. "Cerebrospinal α‐Synuclein Oligomers Reflect Disease Motor Severity in DeNoPa Longitudinal Cohort." Movement Disorders (2021).
微医药 2022-07-08阅读量1.2万
病请描述： 时隔14年，《中国老年期痴呆防治指南》（2021版）正式发布。新版指南在强调科学性、先进性、适用性、可操作性及注重诊断治疗的基础上，突出预防、早期干预、居家管理与康复三大特色，强调全病程管理的理念。 之前我们回顾了新版指南中危险因素、评估与诊断部分的新增内容，今天我们来看看在痴呆的治疗与康复、居家与机构照护部分又会新增哪些内容呢？ • • • • •痴呆的治疗与康复：新增痴呆的病因学治疗以及治疗中的多学科协作 多数痴呆的结局不可逆，干预挑战大，治疗是痴呆整体干预的一部分。目前，治疗主要针对症状展开，由于尚无能够治愈的药物，虽然采取综合治理措施，但疗效不够理想。而按病因，痴呆又可分为变性病性痴呆和非变性病性痴呆，治疗方法亦不同。在新版指南中，新增了痴呆的病因学治疗部分内容。 变性病性痴呆主要包括阿尔茨海默病（AD）、路易体痴呆（DLB）、帕金森病痴呆（PDD）、额颞叶痴呆（FTD），这些疾病由脑退化性病变引起，多不可逆。目前，治疗AD的药物主要为作用于神经递质的药物，新药研发多集中在疾病修饰治疗领域。非变性病性痴呆由大脑的继发性器质性疾病引起，包括血管性痴呆（VD）、正常压力脑积水及其他如脑损伤、感染、免疫、肿瘤、中毒及代谢性疾病引起的痴呆。针对原发的器质性疾病治疗，痴呆可能被逆转。 新版指南特别对老年期痴呆治疗中的多学科协作提出了建议。老年期痴呆患者经常存在与其他躯体疾病的共病，如脑血管疾病、高血压病、糖尿病等。因此，新版指南建议，对于这类患者，需要全面地收集病史，系统地进行体格检查、实验室检查和相关特殊检查，在此基础上尽早明确诊断，积极开展多学科会诊协作，进行共病风险评估、优化治疗方案、积极防治并发症以利于改善患者的认知功能，延长生存时间，提高生活质量（I级证据，B级推荐）。 • • • • •居家与机构照护：新增老年期痴呆终末期的安宁照护 痴呆的终末期是指痴呆进展到了最严重的阶段，记忆与其他认知能力严重损害、无自主要求，日常生活能力丧失等。处于痴呆终末期的患者需要他人完全护理，安宁照护尤为重要。值得注意的是，安宁照护并非任由患者死亡，而是以减少痛苦、维护患者尊严为原则的照护模式。 新版指南首次纳入痴呆终末期的患者的安宁照护相关内容，建议根据患者及家属需求选择积极照护或安宁照护，对选择安宁照护的患者或家庭按照下述建议予以个性化处理（IV级证据，C级推荐）：感染问题：如果治疗目标以提高舒适度和控制症状为主，建议不使用抗生素，予以保守措施；进食问题：继续经口喂食或管饲（留置鼻胃管和经皮内镜下胃造瘘术）；躯体不适症状：药物镇痛、对症治疗（如吸氧）、安抚等方式进行缓解；不合理的药物：推荐停用无益的药物。 总之，新版指南结合老年期痴呆的国内外最新研究成果，更加符合临床实践需求，为老年期痴呆的预防、诊断、治疗、康复和社区管理规范化奠定了基础，为健康中国战略目标的实现做贡献。参考文献1. 于恩彦.中国老年期痴呆防治指南[M].北京：人民卫生出版社，2021.11
微医药 2022-07-08阅读量1.3万
病请描述：帕金森病（PD）是一种常见的中枢神经系统变性疾病，随着疾病进展到中晚期，PD运动并发症的出现会使治疗变得更为棘手。在疾病中晚期，除运动症状明显加重外，患者还会出现运动并发症以及非运动症状，此外还会出现左旋多巴抵抗症状。由于涉及了非多巴胺能通路的改变，传统抗PD治疗在疾病中晚期往往不能发挥较好作用1。为了更好地指导PD中晚期治疗，我国相关专家，在循证医学基础上，结合我国临床实践，制定了《中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南》。本文将在其他文献的基础上对此指南加以解读。 • • • • •运动症状的治疗包括震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍在内的运动症状是帕金森病的显著临床特征。在帕金森早期多以单药治疗，但也可采用两种不同作用机制的药物小剂量联合应用，力求疗效最佳，维持时间更长，而急性不良反应和运动并发症发生率更低2。但随着PD疾病进展，病变会累及多巴胺能系统以外的结构，因此患者会出现左旋多巴治疗效果不佳的运动症状，即左旋多巴治疗抵抗症状1。1、冻结步态（FOG）的药物治疗1FOG是中晚期PD的常见致残症状，根据对多巴胺药物反应分为多巴胺反应性FOG、多巴胺抵抗型和多巴胺能药物诱发型FOG1。针对FOG的治疗首先应评估患者出现FOG的时间及FOG的具体类型。对于多巴胺反应性FOG应先增加多巴胺药物剂量，若不能耐受或疗效不佳可考虑优化多巴胺能治疗，改善运动波动，如多巴胺受体激动剂（DAs）、单胺氧化酶 B 型（MAO-B）抑制剂等。非多巴胺能药物可以改善多巴胺抵抗型FOG，如胆碱酯酶抑制剂、抗抑郁药物等，可在最佳多巴胺能药物治疗下联合使用。相反，多巴胺诱发型FOG治疗应减少多巴胺药物使用。需注意的是，DAs可能导致FOG，应首先减少DAs用药，再考虑减少多巴胺能药物1。（见表1）2、其他步态和平衡障碍治疗1其他步态和平衡障碍可能是由于多巴胺能系统外受累引起，因此在大剂量多巴胺药物无法改善症状时，可考虑加用其他药物，包括胆碱酯酶抑制剂、肾上腺素能药物及伊曲茶碱等。但是药物治疗往往对这些症状疗效不佳，一些物理康复治疗也可能是改善症状的有效手段。在上述最佳治疗仍不能达到满意效果时，经充分评估可考虑手术治疗1。3、姿势异常1对左旋多巴反应不佳的姿势异常可考虑物理治疗和矫形器辅助治疗，肌注药物及手术证据有限1。（见表2）4、言语和吞咽障碍1目前尚无有效药物治疗中晚期PD患者言语和吞咽障碍，可采取针对言语和吞咽功能的康复治疗改善症状1。 • • • • •运动并发症的治疗运动并发症是中晚期PD的常见症状，包括症状波动、异动症等，往往与疾病进展及左旋多巴有关1。1、症状波动的治疗1对于剂末恶化型症状波动患者，一线治疗方式为非侵入治疗，包括调整给药方式、缩短用药间隔、调整饮食等，也可选择半衰期较长的药物或剂型、加用其他类型抗PD药物（见表3）1。如表3所示，抗PD药物有多类，包括多巴胺受体激动剂(DAs)、左旋多巴胺制剂、儿茶酚-o-甲基转移酶（COMT）抑制剂、选择性B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂、腺苷A2A拮抗剂及N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂1。DAs包括麦角类和非麦角类，由于麦角类DAs存在潜在严重副作用，因此不做推荐；非麦角类DAs中有多种可有效减少“关”期时间1。左旋多巴胺制剂可有效缩短“关”期，相关剂型较多，左旋多巴缓释胶囊较左旋多巴/卡比多巴标准片、左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋能更有效地缩短“关”期,且不增加令人困扰的异动症。但左旋多巴缓释片在延长药效的同时,有吸收不稳定、起效慢、药效差、加重剂峰异动等缺点，使用时需充分考虑。COMT抑制剂联合左旋多巴治疗能有效减少症状波动，但托卡朋存在安全性问题，目前不推荐使用1。MAO-B抑制剂中，雷沙吉兰和司来吉兰均为选择性、不可逆MAO-B抑制剂。多项研究提示，雷沙吉兰可以有效减少“关”期时间。PRESTO研究3、LARGO研究4、日本联合治疗研究5及中国CHORAL研究6均显示，相较于安慰剂组，雷沙吉兰1mg/d联合左旋多巴治疗组可以显著减少关期时间。而司来吉兰的证据有限，有一项RCT研究得出了阴性结果，仍需进一步观察疗效7。该研究为一项为期12周、双盲、安慰剂对照试验，纳入了98名接受司来吉兰口崩片治疗的患者和50名安慰剂患者，主要终点为平均减少每日“关”期的时间。结果显示，司来吉兰口崩片组与安慰剂组相比，在“关”期时间减少上没有显著改善。腺苷A2A拮抗剂及NMDA受体拮抗剂治疗剂末恶化的证据相对局限1。对于出现“开-关”现象的患者，目前暂无相关循证证据，可考虑使用长效 DAs,使血药浓度更加平稳,或皮下持续输注阿扑吗啡或左旋多巴凝胶等治疗,若在最佳药物治疗控制不佳情况下,可考虑 DBS 手术治疗。而无“开”反应和“开”期延迟的患者应在调整饮食及用药时间后采取能尽量减少“关”期的治疗，如使用间歇注射阿扑吗啡、阿扑吗啡舌下含片等能快速改善“关”期的药物1。2、异动症的治疗1根据异动症发生时与左旋多巴给药的关系可分为剂峰异动症、双相异动症和“关”期肌张力障碍1。对于不影响患者日常生活的轻度异动症无需积极治疗。一旦症状开始影响患者生活质量，可先尝试减少多巴胺能药物的剂量，若不能耐受，则可适当增加用药次数、加用金刚烷胺治疗或添加Das；如疗效不佳或不能耐受金刚烷胺的副作用，可考虑加用氯氮平，但需注意粒细胞缺乏等副作用。双相异动症和“关”期肌张力障碍患者可通过减少“关”期时间改善症状1。在最佳药物治疗疗效不佳情况下可考虑手术治疗1。（见表4）REF：1、中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(5):347-360.2、中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南（第四版）[J]. 中华神经科杂志,2020,53(12):973-986.3、Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuations: the PRESTO study[J]. Arch Neurol. 2005;62(2):241-8.4、Rascol O, Brooks DJ, Melamed E,et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group tria[J]l. Lancet. 2005;365(9463):947-54.5、Hattori N, Takeda A, Takeda S, et al. Efficacy and safety of adjunctive rasagiline in Japanese Parkinson's disease patients with wearing-off phenomena: A phase 2/3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study[J]. Parkinsonism Relat Disord. 2018;53:21-27.6、Zhang Z, Shao M, Chen S, et al. Adjunct rasagiline to treat Parkinson's disease with motor fluctuations: a randomized, double-blind study in China[J]. Transl Neurodegener. 2018;7:14.7、Ondo WG, Sethi KD, Kricorian G. Selegiline orally disintegrating tablets in patients with Parkinson disease and “wearing off” symptoms[J]. Clin Neuropharmacol. 2007;30(5):295-300.
微医药 2022-07-08阅读量1.0万