病请描述：复旦大学附属中山医院，消化科，教授，张顺财 一、定义及诊断。在我国乙肝病毒（HBV）感染率很高，约9300万人感染过乙肝病毒，约2000万人发展为慢乙肝。乙型肝炎是由乙肝病毒感染后致肝脏慢性炎症的一种疾病，通常测定血中的病毒标记物（两对半）即可知道是否感染或感染过乙肝病毒，表面抗原（HBsAg）阳性提示有乙肝，阴性往往提示目前无乙肝，单项HBsAb提示注射过疫苗。但要想知道体内是否真有病毒及病毒多少，我们应该测定病毒的量即HBVDNA，数：往往以次方表示。慢性乙肝指病程超过半年或者发病日期不明确，多数慢性肝炎往往无临床症状，常见的症状可有乏力、纳差、恶心、腹胀。 二、严重程度判断。如有明显的临床表现往往提示肝病较重，根据肝功能测定，影像学检查及病理（肝穿刺）结果，我们可以评判慢性乙肝的严重程度，事实上评判肝病严重程度是一复杂的问题。 三、抗病毒指征。目前乙肝治疗最有效的方法就是抗病毒治疗。乙型肝炎病毒感染者（HBVDNA升高）当出现以下几种情况时需要进行抗病毒治疗：1、肝功能反复异常，谷丙，谷草转氨酶异常或和胆红素升高，提示肝脏有活动性炎症，或经过保肝降酶治疗后仍然无法正常者。2、不管肝功能是否正常，肝脏彩超或者肝弹性测定提示有纤维化的表现。3、肝活检（肝穿）提示炎症程度较重（G2）或者有纤维化（S1）者。4、有肝硬化或肝癌家族史，年龄>30岁的乙肝患者，应尽早给予抗病毒治疗，有可能感染的乙肝病毒具有较强的毒力。5、有乙肝相关性疾病，如肾小球肾炎，血管炎，结节性大动脉炎及周围神经病变者，这些疾病的治疗都需应用免疫抑制剂，而抑制剂有可使病毒复制或激活。6、HBVDNA阴性，HBsAg阳性乙肝肝硬化也可行抗病毒治疗。7、孕24周~28周乙肝患者，抗病毒治疗可阻断乙肝母婴传播风险。8、HBVDNA阴性的HBsAg阳性者，在应用免疫抑制前或同时使用抗病毒治疗。9、HBsAg阴性而其它标记阳性者在应用免疫抑制治疗时，也应密切检测HBVDNA，如发现阳性，应即使用抗病毒药物。8、急性乙肝一般不抗病毒治疗，以免抑制表面抗体的转换，因为85%成人急性乙肝感染者。 其实由于核苷酸类似物强力抗乙肝病毒能力且耐药率低及副作用少，有倾向放宽适应证趋势。 四、抗病毒药物。目前抗病毒药最常用的是核苷酸类似物，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦和丙酚替诺福韦等六种抗病毒药物，但拉米夫定，阿德福韦脂已不推荐一线使用。
张顺财 2021-01-13阅读量1.1万
病请描述： 肝癌介入治疗的各种方法，已经和各位病友都介绍过了，今天就让我们来聊聊介入治疗术后不良反应及注意要点，希望对大家有所帮助。一、介入治疗常见的不良反应有哪些？1. 局部穿刺伤部位出血术后伤口处局部出血多见于术后24小时内，主要表现为穿刺伤口周围的血肿及瘀斑。对于行股动脉穿刺的患者，需要进行穿刺部位的压迫，术后下肢制动，禁止弯曲。一般介入术后24小时后可下床活动，而对于凝血机制欠佳、老年人、多次穿刺者要避免过早下床活动以及增加腹压动作，保持大便通畅，预防伤口出血。2. 发热发热是介入术后患者常见的临床症状。由于肝癌的供血动脉被栓塞，局部肿瘤缺血、坏死会导致吸收热，属于正常现象，多在术后第2天出现，3-5天达到高峰，一周后会有所缓解。对于低热的患者，以物理降温为主，鼓励多饮水；中度及中等以上的热度，可以遵医嘱口服新癀片或予解热镇痛药，如吲哚美辛栓退热治疗。3. 腹痛 腹痛的发生与栓塞部位缺血，肿瘤细胞坏死水肿，肝脏体积增大，包膜紧张有关。轻度疼痛时可多与家属交流转移注意力，消除紧张情绪；中重度以上疼痛可遵医嘱使用止痛药物对症处理。4. 恶心呕吐恶心呕吐多数是因为化疗药物引起的胃肠道反应所致。对于呕吐较频繁的患者，可术后应用止吐药物剂，减轻症状。出现呕吐时应将头偏向一侧，以免降呕吐物误吸入支气管引起呛咳甚至窒息，并注意观察呕吐物的颜色和呕吐量，如呈咖啡色或暗红色，可能出现了消化道出血，需要立即通知医生。5. 肝肾功能异常介入治疗中应用化疗药和栓塞剂能够引起肝细胞受损，而部分化疗药物如顺铂和介入术中使用的造影剂可导致肾功能受损。对于大多数患者而言，肝肾功能异常多为一过性，主要表现在胆红素，谷丙转氨酶，谷草转氨酶、碱性磷酸酶、白蛋白等不同程度的改变，出现在介入术后的第2-5天，7-10天左右恢复正常。对于介入术后患者，建议多饮水（腹水患者除外），利于化疗药物及造影剂的排泄，常规应用保肝保肾的药物，促进肝肾功能的恢复。6. 感染对于抵抗力较差的患者，化疗药物应用后可导致骨髓抑制，引起继发感染。对于介入治疗后持续性高温不退者，可予血培养检查排除感染可能，根据检验结果给予抗生素治疗。7. 消化道出血很多肝癌患者合并肝硬化，门静脉压力升高，表现为食道胃底静脉曲张。介入术后患者出现恶心呕吐后，容易诱发消化道出血，表现为呕血和黑便，这时需要立即禁食，运用降低门脉压力的药物如生长抑素或特利加压素等进行对症治疗。二、接受介入治疗的肝癌患者，在生活中需要注意哪些？接受介入治疗的肝癌患者，首先要避免在术后服用对肝功能有损伤的药物。在饮食方面，介入治疗后实际上没有太多的禁忌，主要建议高蛋白软食。适当多吃一些蛋白质包括动物蛋白有助于恢复，如瘦肉、鱼肉、河虾等。由于肝癌患者消化功能差，可以少食多餐，另外不要进食坚硬或粗糙的食物，以免诱发消化道出血。图片来源于网络，如有侵权，可联系删除。
殷欣 2020-06-25阅读量9272
病请描述：甲苯磺酸多纳非尼片（Donafenib）是由中国自主研发的靶向药，是一种新型的多激酶抑制剂。药理研究表明，多纳非尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。ZGDH3研究是中国首个完成的、用于评估多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的II/III期的临床试验，从2016年3月至2018年4月共招募了668位患者，是迄今为止中国患者入组数最多的一线晚期肝癌临床试验。在今年刚结束的56届美国肿瘤学会年会（ASCO2020）上，研究者通过口头报告向全世界公布了ZGDH3最新研究成果，证明了多纳非尼在肝癌靶向治疗方面取得突破性进展。ZGDH3研究按1:1将患者随机分至Donafenib组（0.2g，每日两次口服）及索拉非尼组（0.4g，每日两次口服）。研究结果表明：主要终点总生存期（OS）多纳非尼组优于对照（索拉非尼）组。中位总生存期（mOS）在多纳非尼组达到了12.1个月，而索拉非尼组是10.3个月，相差了1.8个月。多纳非尼组患者风险比索拉非尼组下降了17%。安全性方面，两组患者的不良反应基本相似，多纳非尼组常见不良反应有手足皮肤反应（50.5%）、腹泻（36.6%）、天冬氨酸转氨酶升高（40.5%）、血胆红素升高（39.0%）、血小板计数减少（37.8%）。与索拉非尼组患者相比，多纳非尼在严重不良反应和导致减量或暂停用药的不良事件均显著低于索拉非尼组。多纳非尼是12年来晚期肝癌治疗领域第一个在大型III期临床试验中生存期优于索拉非尼的分子靶向药物。ZGDH3研究显示，与索拉非尼相比，多纳非尼可改善晚期肝癌患者的生存期，而且安全性及耐受性好。目前泽璟制药已经向国家药品监督管理局（NMPA）新药审评中心提交新药上市申请。预计多纳非尼未来将成为晚期肝癌一线靶向治疗用药，造福更多晚期肝癌患者。 图片来源于网络，如有侵权，可联系删除。
殷欣 2020-06-13阅读量8272
病请描述：3、急性非结石性胆囊炎的诊断 AAC 的诊断标准： 1、炎症的局部反应包括右上腹压痛，局限性腹肌紧张，腹膜刺激征，或者可触及肿大的胆囊，墨菲征阳性； 2、全身炎症反应包括：患者出现寒战、发热，血常规提示白细胞升高，血清 CRP 的增高；肝功能检查提示谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶以及总胆红素有不同程度的升高。 3、影像表现：没有胆囊结石的影像，胆囊增大（长径＞9cm，胆囊横径＞5cm）、胆囊壁增厚（＞4mm），胆汁透声差或者胆汁淤积，胆囊浆膜下水肿 或者胆囊周围积液。 影像检查首选超声。对于肠管内气体过多，超声检查不满意的患者及怀疑胆囊 坏疽、穿孔的患者行腹部CT检查。磁共振成像对于鉴别急慢性胆囊炎、评估胆囊壁缺血及胆囊壁周围水肿及明确是否存在胆总管结石方面具有优势。 文献报道证实，如果能早期诊断并且给予治疗，能明显改善 AAC 的病死率 [14]。但是 典型的胆囊炎症状体征在 ICU 患者中并不常见。这是由于在危重患者中，常存在意识障碍、气管插管、气管切开等情况，患者不能及时准确的表达不适；老年患者的抵抗力较低，腹壁较松弛，对炎症刺激的反应性较差，查体时不一定出现典型的腹肌紧张及压痛；患者使用镇静镇痛药物，掩盖了患者的病情；患者的原发疾病没有得到良好的控制或者合并其他部位的感染，全身炎症反应重，使临床医生对胆囊炎的关注度不够。常因延误诊治而发生严重并发症，AAC 患者一旦出现并发症，常常是致命的，包括胆囊穿孔、胆囊坏疽、脓毒血症、弥漫性腹膜炎。 4、治疗： 4.1 内科治疗 包括抗感染、禁食、营养支持及对症治疗等，部分患者经保守治疗可缓解。 4.2 外科手术治疗 尽快手术可以提高疗效及缩短恢复时间。早期诊断、手术处理可提高治愈率、病死率。创伤后发生的 AAC 病情进展快，容易发生胆囊坏疽、穿孔，一旦诊断应立即开腹切除胆囊。 传统的方法是开腹胆囊切除术 经腹腔镜胆囊切除术（LC）；与开放手术相比，患者对 LC 的满意度相对较高，患者的住院时间、恢复时间和美容效果显著改善。。LC仅在最适合的 AAC 患者中进行，并且不适合用于危重患者 经皮肝胆囊穿刺引流术；是在超声引导下进行的胆囊穿刺置管引流，能迅速缓解胆囊内高压力状态，缓解症状。能在床旁可视下完成，操作简单、局部麻醉下进行，机体损伤少，对循环影响小，风险低，安全性高，并发症少，效果明显，可提高患者的生存率。但是这种方法常常作为一种过渡治疗的方法，缓解症状，具有复发的可能。 本文选自 付玉红 ，ICU 患者急性非结石性胆囊炎的危险因素分析。
赵刚 2020-06-13阅读量9763
病请描述：一，首先要分析是什么原因1.胆胰汇合部疾病，如十二指肠乳头炎、十二指肠乳头旁憩室、乳头过长、肿瘤等导致胆胰流出道不畅，而发生的继发性胆囊结石，胆总管结石，胆源性胰腺炎，这种情况多见于同时既有胆囊结石又有胰腺炎，胆囊结石多呈现泥沙样结石，或者偶尔发生胰腺炎，彩超检查报告显示胆囊内有絮状物或胆囊涨大，肝功化验rGT、AKP升高，而胆红素不高，经过保守治疗或输液对症治疗缓解，这种情况反复发生，待病情平稳再去专科专家检查会诊又大多正常。这些信息提示胆囊结石和胆总管结石是继发于胆胰汇合部疾病引起的，治疗方案就要针对这些情况，仅仅胆囊切除或保胆取石，胆总管取结石是不够的，因为胆胰流出道不畅问题还没有解决，结石和胰腺炎复发不可避免。2.另外一种情况是先患有胆囊结石，这种胆囊结石不是胆胰汇合部疾病引起的，而是由于过于肥胖代谢失衡导致，胆囊内的小结石经过胆囊颈管顺势掉到下方的胆总管里，这样就同时得了胆囊结石和胆总管结石。胆囊结石越小越危险，因为越小的胆囊结石越容易掉到胆管里，甚至卡在胆总管下端的胆胰管汇合处，引起急性梗阻性化脓性胆管炎，刺激和堵塞胰管括约肌开口导致急性胰腺炎。这种情况要积极解决胆囊结石，胆总管结石可以ERCP解决，也可以腹腔镜手术治疗。所以，治疗方案的选择需要针对不同原因，第一种情况ERCP是必须选择的，第二种要谨慎选择ERCP，即使要选择ERCP，要精细EST，避免胆道密闭性的破坏。
杨玉龙 2020-05-23阅读量8746
病请描述：Q：我刚确诊前列腺癌，而且转移了，为什么医生建议我优先服用阿比特龙？它失效以后不是没有其他有效药物了吗？我先服用其他药物，后面再使用阿比特龙会不会更好？ A：对于新发的转移性前列腺癌，特别是转移个数比较多（>3处）或者存在内脏转移等高危患者，现在国际上的主流观点是优先使用阿比特龙。根据2019年6月的LATITUDE终期实验结果，优先使用阿比特龙联合去势治疗，平均有效治疗时间是33个月，失效以后再更换为其他药物，还能再维持有效治疗时间近2年。如果这类患者采用其他口服药物，平均有效治疗时间只有7.4个月，之后也需要更换为阿比特龙等新型内分泌药物，而此时的阿比特龙有效时间只有14个月左右。两者相比（阿比特龙有效治疗时长：先用阿比特龙 VS 后用阿比特龙： 33个月 VS 7.4个月），显然是优先使用阿比特龙的患者更能获得长期有效治疗时间。而代价就是阿比特龙比较贵，花费较多。而且随着科技进步，在阿比特龙失效以后，包括恩扎卢胺，阿帕他胺在内的其他新型内分泌药物，以及多西他赛，卡巴他赛等静脉化疗药物，以及很多临床研究的药物都有可能帮助阿比特龙失败以后的患者延长有效治疗时间。所以，综上所述，有条件的患者，在新发的转移性前列腺癌阶段就应该优先使用阿比特龙。 Q:阿比特龙为什么要空腹服用? A: 前列腺癌患者在服用阿比特龙时一般需要空胃服用，在服用阿比特龙剂量前至少2小时和服用阿比特龙剂量后至少1小时不应进食。因为当单剂量醋酸阿比特龙用餐与空腹状态比较阿比特龙血药浓度和生物利用度分别增加较高至17倍和10倍。可能会导致阿比特龙在体内的药物浓度异常升高，也可能因为食物的作用，降低阿比特龙的吸收和浓度，影响疗效。总之就是存在比较大的不确定性。 Q:阿比特龙一般多久耐药？ A:关于阿比特龙的实验研究发现，之前进行过化疗且疗效欠佳的患者服用阿比特龙，阿比特龙使用的无疾病进展生存期是10.2个月，总体生存时间是15.8个月。如果没有化疗的患者服用阿比特龙，无疾病进展生存期是11.1个月，总生存期是34.7个月。一般而言，阿比特龙的耐药时间为14.8个月，但有的患者可以长达几年的时间，和自身的体质有很大的关系，我手术的病人，阿比特龙最长有效治疗时间已经长达6年。具体的有效时间要根据临床检查报告和临床医生经验判断。而且也不能因为PSA升高就贸然停用阿比特龙药物。 Q：阿比特龙常见副作用有哪些？ A：阿比特龙常见的副作用在说明书上写道：高血压，低钾血症，和由于盐皮质激素过量导致的液体潴留；肾上腺皮质功能不全；肝功能异常；血糖异常。服用期间需要注意定期复查肝功能、电解质并控制血压。 我在临床工作中处理了数百例阿比特龙用药经验，我的体会是：1）最常见不适是乏力和出虚汗。这个与阿比特龙的作用原理有关，由于明显降低睾酮，导致雄激素下降，不可避免出现乏力，同时也因为体内微环境特别是激素水平异常，不可避免出虚汗。2）高血压和低血钾偶有碰到，不适特别常见。主要是需要注意监测，及时纠正，一般问题不大。3）部分患者服用后血糖会升高，这个要特别注意。特别是既往有糖尿病的患者，往往服用阿比特龙联合强的松治疗后出现血糖明显升高，这个需要调整用药，控制血糖，例如加大胰岛素用量，这个需要专业的内分泌科或者糖尿病医生来调整方案。4）肝功能异常。时有发生，所以需要监测肝肾功能，特别是初期，每半个月需要复查一次。需要依据肝功能异常的具体指标来调整用药。这个需要有经验的医生来指导。 Q：肝功能不全者如何调整阿比特龙剂量？ A：1、轻度肝损伤患者无需调整剂量； 2、中度肝损伤患者将推荐剂量调整为250mg，每日一次。 对于中度肝损伤患者，在治疗前的第一个月，每周进行肝功能监测，接下来的两个月，每两周进行肝功能监测。在中度肝损伤患者中，如果ALT或AST的升高超过5倍正常上限或总胆红素超过3倍正常上限，停止使用阿比特龙，并且不再使用阿比特龙治疗。 3、重度肝损伤患者，不可使用阿比特龙。
林国文 2019-12-20阅读量1.2万
病请描述：肝内胆汁淤积引起的黄疸同样表现为直接胆红素升高为主，早期即伴有肝细胞损害引起的黄疸，血清 ALP 和 GGT，ALT，AST 明显升高，是胆汁淤积最具有特征性表现。 引起肝内胆汁淤积性黄疸的病因很多，包括炎症、酒精、药物、免疫、代谢、遗传等多种因素。 本研究中发现 5 例肝内胆汁淤积性黄疸患者有长期大量饮酒病史，由此推测过量酒精摄入损害肝脏细胞可能是发生肝内胆汁淤积性黄疸的重要因素。 AST、ALT 是反映肝细胞损伤的较敏感指标，特别是对急性肝细胞损伤诊断的意义重大。 发生肝内胆汁淤积性黄疸患者术前肝功能正常，术后第 1～3 天即有肝酶明显升高，说明在原有的肝细胞损害基础上，机体对手术的应激反应和麻醉状态都能对肝脏产生很大的影响。 因此通常将这种由于外界因素如激素、药物、手术、麻醉等导致的胆汁淤积，亦称为获得性胆汁淤积，如果未加重视，可能对患者术后恢复产生严重影响。 肝内胆汁淤积性黄疸的临床特点和治疗： 本研究重点分析了 LC 术后肝内胆汁淤积性黄疸和残余结石性（肝外胆汁淤积）黄疸的临床特点，7 例肝内胆汁淤积性黄疸患者，均在术后 1 周（平均 2.6 d）内出现黄疸，同时有明显的肝功能损害。6 例残余结石性黄疸患者在术后 5～21 d（平均 9.5 d）发生黄疸，亦伴有肝功能损害。术后第 3 d 时肝内胆汁淤积性黄疸患者肝酶学指标明显高于残余结石性黄疸患者，术前和术后 7 d 无差异。 二者均表现为以直接胆红素升高为主的黄疸，但是肝内胆汁淤积性黄疸患者肝酶学指标异常和黄疸出现较早，且无明显临床症状，可能与术前潜在的肝功能损害有关。残余结石性黄疸患者肝酶学指标和黄疸出现稍晚，且伴有腹痛发热等临床症状，考虑与肝外胆管代偿性扩张或者残余结石未能导致胆管下端完全梗阻有关。因此 LC 术后早期（1～3 d）出现非胆管损伤性黄疸时，应考虑到肝内胆汁淤积性黄疸的可能性。本研究中明确诊断后均给予保护肝功能、对症治疗，包括 UCDA，还原性谷胱甘肽，SAMe 等药物，1 个月后复查肝酶指标亦恢复正常。 综上所述，我们认为在 LC 术前询问用药史（包括保健品）和饮酒史可为诊断肝内胆汁淤积性黄疸提供关键的线索。术前完善各项相关检查，准确评估手术的难度；术中仔细操作、确切止血；术后避免使用损害肝细胞药物。如果术后早期出现黄疸时，做到心中有数， 应考虑到是肝内胆汁淤积性黄疸的可能，依照诊断流程，除外胆道损伤后，迅速做出正确的诊断，对 LC 术后非胆管损伤性黄疸的治疗及预后有一定的积极作用。 本文选自 田志宏，中国药物与临床 2018 年 10 月第 18 卷第 10 期。
赵刚 2019-11-03阅读量9872
病请描述：作为治疗胆囊良性疾病的首选术式，腹腔镜胆囊切除术（LC）后胆管损伤性黄疸发生率已经逐步下降，非胆管损伤性黄疸的发生却屡见报道。现施行LC 2535例，术后发生黄疸共16例，其中非胆管损伤性黄疸13例（残余结石性黄疸6例，肝内胆汁淤积性黄疸7例），经积极治疗均获治愈，现报告如下。 治疗方法：发生非胆管损伤性黄疸的13例患者，出现黄疸后进行鉴别诊断，定期化验肝功能，同时行MRCP。诊断为胆总管残余结石性黄疸的患者，逆行胰胆管造影（ERCP）下十二指肠乳头切开（EST）术，网篮成功套取结石等。诊断为肝内胆汁淤积性黄疸的患者，均给予保护肝功能、对症治疗，包括熊去氧胆酸（UCDA），还原型谷胱甘肽，S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）等药物。 讨论：有文献报道，LC术后非胆管损伤性黄疸的发生率约0.56％。可再分为外科性黄疸和内科性黄疸两种。外科性黄疸主要为术后胆管内结石残留所引起肝外胆汁淤积，内科性黄疸的原因较为复杂，最多见的是肝内胆汁淤积性黄疸，其发生是由于各种原因导致肝细胞摄取、转运和排泄胆红素障碍，导致血中胆盐、胆红素升高，临床表现与肝外胆汁淤积性黄疸酷似，但其胆道无明显阻塞。 判断非胆管损伤性黄疸类型：首先确立胆汁淤积性黄疸的诊断。根据皮肤巩膜黄染、大便颜色，以及总胆红素、直接胆红素明显增高，ALT、ALP、GGT升高，尿胆红素阳性，尿胆原阴性等，可初步明确存在胆汁淤积性黄疸。其次，区分肝内胆汁淤积与肝外胆汁淤积至关重要，因为两者发病机制及治疗原则上有显著差异，肝细胞功能障碍或毛细胆管、细胆管（<15μm，亦称闰管或Hering管）及小叶间胆管（15～100μm）病变或阻塞所致胆汁淤积称肝内胆汁淤积；间隔胆管、区域胆管、节段胆管、左右肝管、胆总管至壶腹部的病变或阻塞所致胆汁淤积称肝外胆汁淤积。肝内胆汁淤积多采用内科治疗，而肝外胆汁淤积常需尽早行外科手术、内镜或介入治疗。 胆管残余结石所致为肝外胆汁淤积性黄疸，主要是因为胆道梗阻导致胆汁排泄障碍所引起，早期以直接胆红素升高为特点，后期因肝细胞损害出现血清AST，ALT，AKP和GGT升高。本研究显示LC术后胆管残余结石性黄疸发生率为0.24％（6/2535），6例胆管残留结石患者术前无发热、黄疸或胰腺炎病史，B超和MRCP未提示胆总管结石或扩张，术前胆红素及肝酶均正常，术后5d AST，ALT，GGT，ALP，TBIL和DBIL开始逐渐升高，其中4例伴有腹痛和发热，立即给予B超检查确定无胆汁渗漏和腹腔积液，再行MRCP明确为胆总管下端结石，采用逆行ERCP下EST术，取出结石，解除胆道梗阻，临床症状消除，保护肝功能治疗1个月后复查肝酶指标正常。 本文选自田志宏，中国药物与临床2018年10月第18卷第10期。
赵刚 2019-10-26阅读量9901
病请描述： 克唑替尼是治疗肺癌ALK基因突变的一线靶向药。ALK基因融合作为非小细胞肺癌的“钻石突变”，一代靶向药耐药后，还有新一代ALK抑制剂不断出现。药物众多也为如何制定合理的序贯治疗方案，以期取得最理想的生存获益提出了挑战。Lung cancer杂志发表一项法国的BRIGALK研究最新结果，看看国外临床中ALK 肺癌患者如何序贯治疗，尤其还有布加替尼如何后劲十足。这项研究成果主要如下: ①这项研究表明了布加替尼对至少两种ALK抑制剂耐药患者的临床活性，布加替尼的中位PFS和OS分别为6.6个月和17.2个月，ORR和DCR分别为50.0%和78.2%。 ②本研究中最常见的序贯治疗是克唑替尼-色瑞替尼-布加替尼，和化疗-克唑替尼-色瑞替尼-布加替尼。但即便将布加替尼放在≥5线的位置，患者也能获益，无进展生存时间也有3.8个月。 ③布加替尼启动时，74.5%的患者存在脑转移。布加替尼耐药后，只有29.4%的患者存在脑转移，证实了布加替尼对ALK 肺癌患者中枢神经系统转移具有较高的疗效。 ④布加替尼耐药后，还可以用劳拉替尼挽救治疗，延长生存期。甚至患者如果出现L1198F的耐药突变，还能从克唑替尼获益。 非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗进入了个体化分子靶向治疗时代。目前临床应用的个体化分子靶向治疗主要针对表皮生长因子受体(EGFR)突变型和间变淋巴瘤激酶(ALK)的融合基因型肺癌。这2种基因变异型的靶向药物显著提高了晚期NSCLC的临床疗效。2007年,日本学者Soda等首次报道从1例62岁吸烟的肺腺癌患者肿瘤组织中扩增出由3926bp组成的DNA片断,编码1059个氨基酸组成的蛋白质,即融合蛋白EMLA-ALK,即棘皮动物微管结合蛋白4(EML4)与ALK的融合基(EML4-ALK)蛋白,并明确了EML4-ALK融合基因具有致癌性,是肺癌的驱动基因之一。EML4和ALK2个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23带,相隔约10Mb距离。这2个基因片段的倒位融合能够使组织表达新的融合蛋白EML4-ALK,含EMLA的氨基端和ALK的胞内酪氨酸激酶。迄今,已经发现多种融合类型,均为相同的ALK断裂位点与不同EMLA断裂位点之间的融合,其中常见的融合类型为E13:A20和E6a/b:A20,即变体1和3a/b,在NSCLC患者融合类型中分别占33.0%和29.0%。除了EML4外,肺癌中与ALK基因融合的其他基因还包括TFG、KIF5B、KLCI、STRN等。国内外大量的研究数据显示,发生ALK重排的NSCLC患者占3%~7%。 下面回顾一下ALK阳性非小细胞肺癌的第一、第二、第三代靶向治疗药物。 一、ALK阳性非小细胞肺癌的第一代靶向治疗药物 克唑替尼(crizotinib)是一种小分子ATP竞争性抑制剂,对ALK、C-MET和ROS1驱动的肿瘤具有选择性抑制作用。2011年8月26日,美国FDA批准了克唑替尼用于ALKFISH阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,2013年6月,克唑替尼在中国上市。PROFILE1007研究为评估克唑替尼对比培美曲塞或多西他塞二线治疗晚期ALK重排NSCLC患者的Ⅲ期临床试验。共入组347例患者,接受克唑替尼和接受化疗患者的客观缓解率(ORR)分别为65%和20%(P<0.001),克唑替尼组的PFS也显著优于化疗组(7.7个月vs.3.0个月)(P PROFIE1014研究为评估一线克唑替尼对比标准化疗治疗晚期ALK重排NSCLC患者的Ⅲ期临床试验。共人组343例患者,结果提示克唑替尼组的ORR显著优于化疗组(74%vs.45%)(P<0.001)。克唑替尼组的PFS也显著优于化疗组(10.9个月vs.7.0个月),该研究结果奠定了克唑替尼作为晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗地位。 克唑替尼常见的不良反应(≥25%)为视觉异常、腹泻、恶心、呕吐、食欲减退、水肿、氨基转移酶升高及疲劳，但通常这些反应的级别为1或2级。PROFILE1014研究中3/4级不良反应中发生率较高的为氨基转移酶升高(14%)及中性粒细胞减少(11%),临床应用中需关注肝功能及血常规的检测。严重不良反应为间质性肺炎,但发生概率低,PROFILE1014发生率约1%,在临床中应用中一旦出现间质性肺炎,需永久停药。克唑替尼推荐起始治疗剂量为250mg,每日2次,口服。治疗过程中,如果出现3或4级不良反应,需1次或多次减少剂量。中国临床肿瘤学会(CSCO)推荐第1次减少剂量200mg,每日2次;第2次减少剂量250mg,每日1次;如果每日1次250mg不能耐受,则永久停药。 另外，有一个失败研究也要关注，ALK-TKI联合免疫治疗，CheckMate370研究是1项Ⅰ/Ⅱ期评估克唑替尼联合Nivolumab即纳武单抗OPDIVO一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的安全性和耐受性研究，结果发现克唑替尼250mg每天2次口服联合Nivolumab240mg每2周1次,5/13(38%)因严重肝毒性而停止联合治疗,其中,有2例患者可能因严重肝毒性而死亡。因此，该研究结果不支持该剂量的克唑替尼联合Nivolumab作为晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗。 二、ALK阳性非小细胞肺癌的第二代靶向治疗药物 （一）艾乐替尼 艾乐替尼(alectinib)是第二代ALK抑制剂,是一种强效的选择性ALK抑制剂,其效力比克唑替尼强10倍。P糖蛋白在血-脑脊液屏障上有典型表达,与克唑替尼和色瑞替尼比较,艾乐替尼不是P-糖蛋白的底物,它能够很好地通过血一脑脊液屏障。 美国FDA已批准艾乐替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。ALEX研究是1项比较艾乐替尼与克唑替尼一线治疗303例ALK阳性晚期NSC的Ⅲ期临床试验。ASCO2018报道了ALEX的最新研究款据,艾乐替尼的中位PFS为34.8个月(17.7个月至未达到),显著优于克唑替尼的10.9个月(9.1个月至12.9个月,HR0.43)。对于基线存在脑转移的患者,艾乐替尼的中位PFS未27.7个月(9.2个月至未达到),克唑替尼为7.4个月(6.6~9.6个月,HR0.35)。相较于克隆替尼,艾乐替尼发生率更高的不良反应包括贫血(20%vs.5%）、肌痛(16% vs.2%)、血胆红素升高(15%vs.1%)、体重增加(10%vs.0)、肌肉骨骼疼痛(7%vs.2%)、光敏反应(5%vs.0),而克唑替尼组发生率更高的不良反应包括恶心（48%vs.4%）、腹泻（45%vs.12%）和呕吐（38%vs.3%),3~5级不良反应艾乐替尼组发生率为41%,而克唑替尼组为50%,其中常见的为实验室指标异常包括丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、肌酸激酶升高、QT间期延长、血胆红素升高等。 此外,艾乐替尼已获美国FDA批准用于克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者的治疗。艾乐替尼对L1196M、C1156Y、G1269A、S1206Y。L1152R,、F1174L、1151Tins等ALK激酶区突变引起的克唑替尼耐药有效,对G1202R.Ⅰ1171N、Ⅰ1171S等效果不佳,2项单臂Ⅱ期临床试验(NCT01871805和NCT01801111)提示艾乐替尼治行克唑替尼进展的ALK阳性患者,客观缓解率分别为38%和44%,中位缓解时间分别为7.5个月和11.2个月。对该2项试验颅内转移患者数据进行Pooled分析,基础有可测量颅内病灶的患者,艾乐替尼的颅内客观缓解率为64%,颅内疾病控制率为90.0%,中位缓解时间为10.8个月。可见,艾乐替尼对有无颅内转移的克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者疗效较好。 有一个研究值得关注，ALK-TKI联合免疫治疗，在2018年ASCO上报道了一项Ⅰb期Alectinb联Atezolizumab（阿特朱单抗)治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的安全性和临床疗效结果,研究未发现剂量限制性毒性,治疗相关不良反应(≥10%)包括皮疹、疲劳、便秘、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、肌痛、发热、血碱性磷酸酶升高、腹泻、味觉障碍、恶心和血肌酐磷酸激酶升高。Alectinib联合Altezolizumab的客观缓解率为85.7%，中位PFS为21.7个月（13.1个月至未达到）。可见Alectinib联合Altezolizumab有较好的安全性和疗效。 （二）色瑞替尼 美国FDA已批准第二代ALK抑制剂色瑞替尼(ceritinib，LDK378)作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。色瑞替尼是一种二氨基嘧啶化合物。对ALK酪氮酸激酶的抑制活性是克唑替尼的20倍,可抑制胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R),但对其抑制活性低于ALK激酶的1/50,对MET无抑制活性。 ASCEND-4是1项对比色瑞替尼和化疗一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验。共入组376例患者,接受色瑞替尼治疗189例,化疗组187例。色瑞替尼对比化疗显著延迟患者PFS,分别为16.6个月和8.1个月(P＜0.0001)。色瑞替尼组2年生存率为70.6%,化疗组为58.2%,其中有72%的患者在化疗进展后接受ALK抑制剂的治疗。色瑞替尼的总缓解率也显著高于化疗组(72.5%vs.26.7%)。平均应答时间色瑞替尼为6.1周,e疗组为13.4周。对于脑转移患者,色瑞替尼同样有效。色瑞替尼治疗脑转移的PFS为10.7个月,化疗组为6.7个月。 此外,色瑞替尼已获美国FDA批准用于克唑替尼治行进展的ALK阳性NSCLC患者的治疗。体外实验显示,色瑞替尼对L1196M、G1269A、S1206Y、11171T等ALK激酶区突变引起的耐药具有显著活性,但对C1156Y、G1202R、1151Tins、L1152R、F1174C等引起的耐药活性差。ASCEND-5是一项全球、多中心的色瑞替尼对比二线化疗治疗既往化疗和克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者,色瑞替尼治疗的PFS显著长于化疗(5.4个月vs.1.6个月,P<0.0001)，两者的总缓解率分别为39.1%和6.9%,疾病控制率分别为76.5%和36.2%。对于基有脑转移的患者,色瑞替尼PFS为4.4个月,化疗为1.5个月。因此,色瑞替尼治疗克唑替尼进展的ALK阳性NSCLC患者优于二线化疗,颇内转移患者也能从色瑞替尼治疗中获益。
王智刚 2019-10-19阅读量1.1万
病请描述：据报道胆囊结石的患病率为10％～15％，其发生的危险因素具有“5F”特征，即女性(female)、肥胖(fatty)、中年(forty)、多产妇(fertile)、家族史(family)。按照胆石成分，胆结石可分为胆固醇结石、胆色素结石、混合性结石，其中胆固醇结石占胆囊结石的70％。国内胆石症的发病情况在20世纪末发生了根本性的转变，目前我国大部分地区胆石类型已从胆色素结石转向胆固醇结石，其转变主要与生活方式及环境因素有关，而与后者相关的疾病还包括代谢综合征、肝硬化、胃肠道功能障碍等，这些疾病的发生与胆囊结石密切相关，不仅具有共同的病理过程，还可能相互促进。 胆囊结石与代谢综合征 代谢综合征是以肥胖、糖代谢异常、血脂异常、高血压等多种疾病或危险因素在个体聚集为特征的一组临床症候群，有学者认为胆囊结石也应归属于代谢综合征的范畴。研究发现，肥胖儿童胆石症患病率随着年龄增长以及BMI的增加而升高。国内古应超等研究发现，总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖、BMI、收缩压与胆囊结石的发生呈正相关，高密度脂蛋白与胆囊结石发生呈负相关。胆固醇结石与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)具有共同的危险因素(肥胖、2型糖尿病、高血压、高甘油三脂血症、低高密度脂蛋白血症)。据国外报道，NAFLD患者胆石症的患病率达20％，与非脂肪肝人群有明显差异。在对行手术治疗的胆固醇结石患者行肝活组织检查时发现NAFLD比例可达55％。NAFLD与胆石症互为独立危险因素，二者相互促进。 胆囊结石与肝脏疾病 大量的临床报道表明肝硬化患者并发胆结石的发生率明显高于非肝硬化群体，且肝硬化程度越重，肝硬化发生时间越长，门静脉压力越高，脾脏越大，胆囊结石发生率越高，并且肝硬化患者以胆色素及混合性结石为主。国外研究发现，在因肝硬化而接受肝移植的患者中，胆石病的发生率为24％，并且其发病与年龄及性别无关。国内报道，肝硬化并发胆石症发生率为11．22％～17．60％，充分说明肝硬化与胆囊结石具有一定相关性。进一步研究发现，肝硬化患者胆石症发病率升高的因素可以归纳为：(1)胆汁酸、胆红素的代谢紊乱。肝硬化状态下胆汁成分改变，胆汁酸合成减少。胆汁酸减少一方面使胆汁酸池缩小，胆固醇易于形成沉淀而成石；另一方面，胆汁酸量减少，使助溶作用减退，胆汁中非结合胆红素的溶解度减低，易于引起胆红素钙盐的沉淀而成石。(2)脾功能亢进，导致慢性溶血，胆红素产生过多，与胆汁中钙结合形成结石核心。(3)肝硬化患者体内胃肠道激素水平异常，可影响胆囊排空，促进胆石形成。(4)肝脏对雌激素灭活减少、睾酮转化为雌二醇增多以及血浆中性激素结合球蛋白水平增高等因素使非结合胆红素水平增高，有利于胆色素结石形成。雌激素水平增高还可以影响胆囊排空，减少胆汁中胆盐浓度，而使胆固醇易于析出结晶成石。(5)肝脏免疫功能减低，容易造成胆系感染，胆道黏膜充血水肿，缺血坏死脱落，成为结石核心，胆道炎症时胆汁中钙离子含量增多，胆红素钙更容易形成或析出。(6)门静脉高压使胆囊及胆道静脉曲张淤血，胆囊壁黏膜下充血、水肿、增厚，胆囊壁部分纤维化，导致胆囊壁顺应性降低，收缩力减弱，胆囊排空发生障碍。(7)35％-80％的肝硬化患者可出现自主神经病变，自主神经功能障碍引起的胆囊排空过程受损也是导致肝硬化胆结石形成的因素之一。 本文选自：李娟，胆外疾病与胆囊结石相关性的研究进展，临床肝胆病杂志，第32卷第5期。
赵刚 2019-08-18阅读量1.0万