病请描述：43岁的赵女士是个企业白领，追求精致的生活，喜欢社交旅游，最大的爱好是工作之余和小姐妹探索美食，喝下午茶聊天。被诊断为宫颈鳞癌IB1期后，通过自己医疗行业的朋友得知，自己需要做广泛子宫切除手术，而术后可能需要长期保留导尿管，排便排尿都会受到影响。赵女士想通过手术治疗疾病的同时，又担心自己术后的生活质量大打折扣，带着这种复杂的心情，她来到了我的门诊。 3cm的巨创 宫颈癌是一个预后不错的肿瘤，Ⅰ期五年生存率（表示基本治愈）可以达到90%左右。 那么通过什么方法治愈呢？按照传统的治疗方法，需进行“广泛全子宫切除”。“全子宫切除”比较好理解，在阴道和宫颈交界处切下子宫，那么“广泛全子宫切除”就是要在宫颈周围切除宽度3cm的组织，阴道也要切除3cm。但是，这小小的3cm却涉及到细若发丝的支配膀胱和直肠的神经。这些神经很难辨认，一旦切断，造成术后小便费力，还有少部分患者会出现尿失禁和大便费力。结果就是，癌症治好了，小便总有点不得劲却要伴随终身。 这种术式建立至今已130年，美国Johns Hopkins University的Clark教授开创了这一术式，到现在仍被认为是宫颈癌的最佳解决术式。然而巨创和后遗症是治愈癌症的不可回避之代价。 保留神经，柳暗花明 1921年日本的Okabayashi教授开创了保留神经的术式，希望手术切除时留下支配膀胱的神经。这是个具有里程碑式意义的思路，然而神经的细若发丝和每个人极大的差异使得支配膀胱的那些神经扑朔迷离，因此，保留神经手术的效果并不确切。 经过我们综合评估，赵女士较年轻，身材匀称，B超宫颈前唇1.5cm实质占位，结合她病情，我们建议可行保留神经的广泛子宫切除术。 术后7天赵女士拔除了导尿管，测残余尿60ml。根据我们术后对其随访，赵女士的膀胱症状恢复良好，无尿频、尿急、尿痛症状，排便习惯没有改变。术后1个月后，赵女士又恢复了往日的工作和社交生活。 在2018年的第二届欧洲腔镜协会亚太区会议GESEA妇科腔镜手术大赛上，我用保留神经的宫颈癌广泛子宫切除术夺得了全国的冠军，通过超过日本医生现有的更清晰的精细解剖赢得了欧洲和中国评委的赞赏。 特别是对于年轻就患有宫颈癌的患者，其实医生也扼腕叹息，始终在努力寻求更好的治疗策略。活下去是第一步目标，活下去还最好没有小便费力等后遗症，没有后遗症最好还有生孩子的机会。我们深知对疾病治愈的渴望，所以愿意殚精竭虑地接力一样地为一个患者做好一件事情，但同时也要患者思路清晰、意志坚定，和医生携手达到最佳治疗效果。
武欣 2020-04-29阅读量8828
病请描述：作者简介：武欣，复旦大学附属妇产科医院主任医师，医学博士。致力于最前沿的宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌及癌前病变的手术结合辅助治疗的系统治疗。 门诊上，我遇到两个20多岁的女孩。 20岁的小张是个在校大学生，未婚未育，因为两次跟男朋友同房后出血前来就诊，妇科检查看到宫颈表面重度糜烂，进行HPV检查发现HPV16阳性，一周后阴道镜检查加活检病理提示宫颈鳞状细胞癌。 28岁的小王，已婚已育，自觉阴道流液，呈米汤样，既往没有做过妇科方面的检查，就诊我院。妇科检查看到宫颈有菜花状肿块易触血，做阴道B超提示宫颈有3.5cm肿块，形状不规则，高度怀疑宫颈病变，进行HPV检查发现HPV18阳性，TCT提示宫颈腺癌。 不知从何时起，这个高发于绝经前后女性群体的疾病开始将魔爪悄悄伸向年轻甚至未生育女孩，她们的人生尚未展开，骤然遇此噩耗，大多感到天崩地裂，人生从此掉进深渊。 她们问得最多的一句话就是：“为什么？ 这句话我也常常问自己。三十岁左右的宫颈癌患者从罕见变成了常见。这一惊人变化的背后，究竟可能是什么原因？ 绝大多数宫颈癌是可以通过每年的宫颈筛查（包括TCT/LCT细胞学检查和HPV病毒检查）发现细胞病变的蛛丝马迹，从而及早治疗，避免发展到宫颈癌这一质变。越发达的国家，宫颈癌筛查越普遍，宫颈癌的发生率也随之越低。换言之，宫颈癌的发生率反映出一个国家国民的医疗保健知识和医生的普及筛查意识最根本的是国家的经济状况。所以，世界贫困的国家和地区是宫颈癌高发的地区。 那为何一些年轻女性每年都有筛查却仍然没有躲过宫颈癌的袭击呢？ 这就要谈到一个更深层次的问题了：HPV病毒致病能力的异质性。 我院常用的HPV病毒检测内容一般分为三类：16、18、其他12型。为何要把16和18单独列为一型呢？因为它们很特殊！ 16型是很惊人的一型，因为16的特点就是致病性强，速度快，让人猝不及防。我的数个患者每年都有体检，但1年内就癌变了，所以，尽管目前按照几个权威的国际指南建议，HPV复查的时间最短1年，有的甚至建议2-3年，但我个人建议有HPV16型病毒感染的患者每半年复查1次。 18型的致病特点是发病隐匿，往往藏在宫颈管中，细胞学筛查和阴道镜都有可能漏掉。但18型致病就没有16那么凶猛了。其他12型致病一般会有段过程，每年定期检查绝大多数足以及时发现癌前病变。 有很多人问我，是否需要打HPV疫苗，我的回答是：“当然要打！” 但是，如果你纠结于国内大于26岁只能打4价疫苗，要不要去香港打9价疫苗则大可不必。因为我们最看重的是16和18型，4价足够了，如果要费很大力气、等很多时间才能获得打9价的机会，那么我个人认为不如及早打4价。 最后，关于病毒哪里来的，我只能说肯定是传染来的，不是人类自身进化的结果。但是，HPV感染并不是性病。
武欣 2020-04-24阅读量8962
病请描述：一、什么是辅助治疗？什么是新辅助治疗？ 通俗的说，辅助治疗就是手术切除肿瘤后，还需要在接受抗肿瘤治疗，包括辅助化疗、辅助放疗、辅助靶向治疗等。而新辅助治疗，则是在手术前接受抗肿瘤治疗，再进行手术。 二、为什么手术后还需要进行辅助或新辅助治疗？ 尽管手术治疗效果明显，但大约50%的IB期和70%的II期（第七版分期标准）NSCLC患者会复发。术后复发的主要原因是存在微转移灶，根除微转移性疾病并将复发风险降到最低的合理方法是辅助或新辅助治疗。先已有充足的证据表明辅助或新辅助可使患者从中获益。 三、辅助治疗和新辅助治疗有什么区别？ 1.辅助治疗具有以下优点： ① 清除潜在的微小转移灶； ② 通过对手术后肿瘤组织的研究，选择个性化的治疗药物，为下一步治疗提供有利的依据。 2.新辅助治疗具有以下优点： ① 可降低肺癌患者肺癌的分期，灭活其体内可能存在的微转移灶，降低病情的复发率； ② 可减少或消灭转移的淋巴结细胞和癌症病灶、增强手术切除的效果； ③ 可缩小原有病灶、提高手术切除率； ④ 使部分不可手术患者获得手术切除的机会。 虽然新辅助治疗相对辅助治疗多一些优点，但是也存在着一定的风险： ① 在一定程度上延后了手术的时间，可能有肿瘤进展的风险，尤其是对新辅助治疗不敏感的患者； ② 新辅助治疗后患者的身体状态有一定下降，可能会增加围手术期的并发症； ③ 新辅助治疗后会存在组织水肿、充血和炎症等反应，增加手术难度。 四、哪些患者需要进行辅助治疗？ 基于目前的研究证据，目前认为：并非所有的肺癌患者都需要进行术后辅助化疗，目前指南认为对于ⅠA期非小细胞肺癌（NSCLC）根治术后的患者由于辅助治疗不能获得生存获益，故不推荐进行术后辅助治疗。 根据术后病理分期（最新的第八版分期标准），IIB-IIIA患者需要接受术后辅助化疗。对于IB、IIA期患者（包括有高危因素的），由于缺乏高级别证据的支持，根治性手术后暂不推荐辅助治疗。 五、辅助治疗方案有哪些？ ① 可选辅助化疗方案包括：长春瑞滨/紫杉醇/多西他赛/培美曲塞（非鳞癌）/吉西他滨+顺铂/卡铂； ② 对于EGFR突变阳性的IIIA期患者，可选择辅助EGFR-TKI靶向治疗或再联合辅助放疗； ③ 上海市肺科医院正在进行多项辅助治疗的临床试验：IA期腺癌高危病理类型（微乳头成分>20%）患者接受辅助化疗（培美曲赛+顺铂）和IA期腺癌患者接受辅助靶向治疗（抗VEGF药物，安罗替尼），有参加意向的患者可进一步私信咨询。 六、哪些患者需要进行新辅助治疗？ 早期肿瘤患者无需进行新辅助治疗，而晚期患者由于失去了根治肿瘤的机会，临床也不建议采取新辅助治疗，局部晚期肿瘤患者是新辅助化疗的适用人群。目前国内2018版《中国肺癌指南》指出新辅助治疗的适宜人群是可手术的IIIA期患者，但是不推荐作为首选治疗方案。但这都是基于现有证据，后续治疗发展如何，让我们一起拭目以待。 七、新辅助治疗方案有哪些？ ① 新辅助化疗的方案为铂药为基础的双药化疗，与辅助化疗的方案类似： ② 对于II-IIIA无驱动基因突变的患者，上海市肺科医院胸外科在开展新辅助免疫治疗（抗PD-1药物）的临床试验，有参加意向的患者可向我们咨询。 欲持续获取科普信息，欢迎关注与转发，科普不易，感谢支持！ 参考文献 [1] 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2018版
张鹏 2020-03-21阅读量1.2万
病请描述：一、免疫治疗是什么？与传统的化疗与靶向治疗有什么区别？ 肿瘤和细菌、病毒一样都是“坏东西”，对人体来说都是“异物”。对于“异物”，我们的机体的卫士——免疫细胞就会启动一系列的防御机制来将这些“异物”清除出去，比如派步兵上阵拼刺刀（中性粒细胞），投掷导弹（B细胞分泌抗体）和派遣特种部队（T细胞特异性杀伤）。然而，为什么人体不能清除肿瘤细胞，反而放任其不断生长以至于转移呢？因为肿瘤细胞太“狡猾”了，它们给自己披上了伪装（表达PD-LI和/或CTLA-4等免疫抑制受体），使免疫细胞将其视为“友军”而不被攻击，这就是所谓的“肿瘤免疫逃逸”。免疫治疗，就是通 过药物揭去肿瘤细胞的伪装，或者改造免疫细胞（主要是T细胞），使免疫系统能重新识别和清除敌军（肿瘤细胞）。 传统化疗的基本机理是药物杀伤快速生长、分裂的细胞，这是非特异性的杀伤，自身好的细胞也会被杀伤，通俗来说就是“杀敌一千，自损八百”。后来正对这种不能区分“好坏”的缺点，出现了靶向药，能单独针对特定基因突变的肿瘤细胞进行作用，然而符合靶向药治疗的患者比例是非常小的。这两种治疗都是直接针对肿瘤细胞，免疫治疗则不直接作用肿瘤细胞，而是调动免疫细胞杀伤肿瘤细胞。 二、肺癌免疫治疗的策略是什么？ 对于肺癌，免疫治疗主要通过药物（免疫检测点抑制剂）揭去肿瘤细胞的伪装。目前主要有两类药物： 1. 抗PD-1/PD-LI药物： ①进口药物：纳武利尤单抗（欧狄沃，又称O药）、帕博利珠单抗（可瑞达，又称K药），以及珠单抗（又称T药），Durvalumab（Imfinzi，又称I药）和Avelumab（Bavencio，又称B药）等； ②国产药物：信迪利单抗（达伯舒）、特瑞普利单抗（拓益）、卡瑞利珠单抗（艾立妥）、替雷利珠单抗等也已经上市。 2. 抗CTLA-4药物：目前获批的只有伊匹单抗（yervoy），但国内未上市。 三、什么样的患者适合接受免疫治疗？ 1. 晚期非小细胞肺癌（IIIB-IV）：目前多项临床试验已证实抗PD-1/PD-LI药物治疗晚期非小细胞肺癌效果要好于化疗（可获得更长的生存时间），且联合化疗的效果要更加好。目前美国FDA已批准免疫治疗+化疗的联合治疗作为晚期非小细胞肺癌（包括鳞癌和非鳞癌）的一线治疗方案。 2. 早期肺癌（IA期）：目前尚无证据证实免疫治疗可在早期肺癌中获益。 3. 中期-中晚期肺癌（IB-IIIA）：针对可手术中期-中晚期的患者，越来越多的证据表明术前免疫新辅助治疗可使这部分患者获益更多（相比与术前新辅助化疗）。目前上海市肺科医院胸外科正在开展免疫新辅助治疗的多项临床试验，符合标准入组的患者可免费接受术前新辅助免疫治疗。 四、肺癌免疫治疗有哪些优势？ 1. 疗效的持久性，是免疫治疗的主要优势之一。在黑色素瘤患者中，约20%的晚期患者能实现临床治愈，肿瘤完全消退； 2. 更广谱的抗癌效果，理论上免疫治疗使用几乎全部肿瘤，但是副作用比化疗小很多； 3. 更好的生存获益。 五、肺癌免疫治疗有什么副作用？ 免疫检测点抑制剂可引起免疫相关性不良反应，常涉及皮肤、肺、胃肠道、内分泌腺体和骨骼肌，较少涉及的有心血管、造血系统、肾脏、神经系统和眼。对于大部分患者，这些不良反应基本可耐受，并可以通过延迟用药配合药物治疗得以控制甚至逆转。 参考文献： [1]付烊,朱波,章必成.晚期肺癌免疫治疗的现状与未来[J].医药导报,2019,38(08):993-996. [2]郭寒菲,於宇,崔久嵬.以PD-1/PD-L1为靶点的肺癌免疫治疗临床研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2018,25(03):213-220.
张鹏 2020-03-19阅读量1.0万
病请描述：阴茎癌是起源于阴茎头、冠状沟和包皮内板黏膜以及阴茎皮肤的恶性肿瘤。是阴茎最常见的恶性肿瘤，占阴茎肿瘤的90%以上。最常见的病理类型是阴茎鳞状细胞癌，约占阴茎癌的95%。因此，阴茎癌几乎成为阴茎鳞状细胞癌的代名词，致使大家忽视了其他类型阴茎癌的存在。按2004年WHO阴茎恶性上皮性恶性肿瘤组织学分类中将阴茎癌病理类型分为阴茎鳞状细胞癌、Merkel细胞癌、神经内分泌小细胞癌、皮脂腺癌、透明细胞癌和基底细胞癌。而将阴茎Bowen病和阴茎Paget病归于癌前病变，其实，这2种病也都属于特殊类型的阴茎癌。20世纪50年代以前，阴茎癌曾是我国男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，随着人民卫生条件的不断改善，阴茎癌的发病率迅速下降，尤其是改革开放以后下降更加明显，阴茎癌已经成为罕见肿瘤了。 1.诊断 阴茎癌诊断不困难，但延误诊断较为常见。多数病人对本病的危害认识不足或羞于就医等，延误了治疗。40岁以上有包茎或包皮过长，发生阴茎头部肿物或包皮阴茎头炎、慢性溃疡、湿疹等经久不愈，有恶臭分泌物者，应高度怀疑阴茎癌，与肿瘤不易鉴别时需作活组织检查。肿瘤转移至腹股沟淋巴结肿大，质地常较硬、无压痛、较固定；感染所致常有触痛，不能鉴别时需行淋巴结活检。B超、CT和MRI等检查有助于确定盆腔有无淋巴结转移，转移灶大小及范围。 2.治疗 肿瘤较小局限在包皮者，可仅行包皮环切术。瘤体较大一般需行阴茎部分切除术，至少在癌肿缘近侧2 cm以上切断阴茎；如残留阴茎较短影响站立排尿，可将阴茎全切除，尿道移位于会阴部。有淋巴结转移者应在原发病灶切除术后2～6周，感染控制后行两侧腹股沟淋巴结清除术。激光治疗适合于表浅小肿瘤及原位癌的治疗。早期和年轻人阴茎癌，有主张先行放射治疗，如失败再行手术。但放射治疗效果不理想，大剂量照射有可能引起尿道瘘、狭窄等。 化学治疗用博莱霉素(BLM)、顺铂(DDP)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、丝裂霉素(MMC)等。对阴茎癌有一定疗效，但单纯化疗效果并不理想，常用于配合手术和放射治疗。
吴玉伟 2020-03-15阅读量1.0万
病请描述：表浅性膀胱癌（Ta，Tis，T1）： 70%初治的膀胱癌患者为表浅性膀胱癌。随时间推移，其中有15%～20%进展为T2或更高分期的肿瘤。Ta和Tl患者在初治后，复发率为50%-70%；低级别（GⅠ或GⅡ）和低分期（Ta）肿瘤的复发率较低，约为50%，进展率约5%；而高危患者（GⅢ，T1伴有原位癌或多病灶肿瘤）的复发率高达70%，30%进展到T2或更高期别肿瘤。表浅性膀胱癌患者中，没有肌层浸润（T2或更高期别肿瘤）就出现远处转移的概率小于5%。表浅性膀胱癌（＜T2）初始治疗后，需进行泌尿外科长期密切随访；常规检查项目包括每3个月进行一次尿细胞学检查和膀胱镜检查，膀胱镜应麻醉进行，必要时行镜下活检。 TURBT术后，有高复发和疾病进展风险的患者应常规辅以膀胱内药物灌注治疗。这些高风险因素包括：多灶性原位癌、原位癌伴有Ta或Tl期肿瘤、任何G3肿瘤、多病灶肿瘤及TURBT术后很快复发的膀胱原发肿瘤。许多药物已经用于膀胱内灌注，包括BCG、干扰素+BCG、塞替派、丝裂霉素C、阿霉素、吉西他滨（正在研究）等。膀胱灌注的目的是减少肿瘤的复发率和进展率，尽管许多研究证明，上述药物在短期内可以降低表浅肿瘤的复发率，但这些研究的随访时间大多少于2年，目前还没有任何证据表明哪一种药物能 达到远期目的。 肌层浸润性膀胱癌的治疗： 外科治疗对于侵及膀胱肌层的鳞癌、腺癌、移行细胞癌及梭形细胞癌，标准的手术治疗包括双侧盆腔淋巴结清扫和膀胱前列腺切除。男性包括/未包括尿道切除术；女性范围应更大，包括膀胱和尿道（如未累及尿道，可保留尿道，并行原位膀胱重建）、阴道前壁以及子宫切除。在没有肌层浸润的G3肿瘤，如为多病灶和（或）伴有原位癌或膀胱癌术后很快复发，尤其是术后膀胱内灌注药物后在多病灶区域内出现复发，应行根治性膀胱切除术。如前列腺基质被移行细胞癌侵犯或伴有尿道原位癌，可选择膀胱前列腺尿道切除术。 生存率膀胱癌患者膀胱切除术后的生存率取决于肿瘤的病理分期，是否有淋巴结转移。淋巴结转移对生存有显著影响，如淋巴结阴性，生存率为50%，而阳性则仅为25%。膀胱周围淋巴结阳性比髂血管周围淋巴结阳性的预后略好。 选择性保留膀胱术的进展在美国，根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术被视为肌层浸润性膀胱癌的标准术式，但可选择地对部分患者行保守手术，避免根治性手术，保留膀胱。来自北美和欧洲的一些报告，总结了对肌层浸润性膀胱癌行保留膀胱术后联合多种治疗的长期随访结果，建议这些患者应行密切随访，一旦复发，尽早行膀胱切除术。 回顾与进展： 过去20多年，自顺铂治疗移行细胞癌有效、顺铂与放射治疗同步进行可增效等报道之后，治疗方法不断演变、改进，并取得成效：1981-1986年，美国国家膀胱癌研究组首先将顺铂作为放射治疗增敏剂用于68例不适合行膀胱切除术的肌层浸润性膀胱癌患者，T2期（64%）和T3-T4期（22%）患者的长期生存率令人鼓舞。该研究项目取得成功的关键因素之一，就是在浸润性膀胱癌患者中筛选出那些有保留膀胱手术适应证者，其依据是患者对初始抗肿瘤治疗的反应。如只是部分有效甚或病情进一步发展，则建议切除膀胱。自 1986年以来，这项计划在麻省总医院（MGH）或RTOG（美国放射肿瘤学协作组，Radiation Therapy Oncology Group）指导下进行。一旦发现局部控制失败，立即中止保留膀胱的任何尝试，改行根治性膀胱切除术。MGH/RTOG最近开展的针对肌层浸润性膀胱癌保留膀胱的治疗项目见表41-1，约1/3上述患者接受了三联疗法（即先行TURBT，再行同步放射治疗、化学治疗），如治疗失败，则行根治性膀胱切除术。 过去近20年，MGH和RTOG评估了同步放射治疗、化学治疗加新辅助化学治疗或辅助化学治疗的疗效，欧洲两大肿瘤中心（德国Erlangen和法国巴黎肿瘤中心）也评估了只在TURBT术后行同步放射治疔、化学治疗，而不做新辅助化学治疗或辅助化学治疗的疗效。上述系列研究中还包括对放射治疗增敏的研究，有单药也有联合化学治疗，所用药物包括顺铂、卡铂、紫杉醇和5-FU等。 最近，Erlangen大学更新了它们一组有关浸润性膀胱癌患者行保留膀胱的研究数据。这组数据总结了1982-2000年接受治疗的415例患者，其中126例只做了放射治疗，未做任何化学治疗，89例患者虽不是T2-T4期肿瘤，但归类为“有高危因素的T1期”。所有415例患者的完全缓解（CR）率为72%。达CR后的10年局部控制率为64%（没有肌层侵犯、复发的病例视为局部控制有效）；10年无肿瘤生存率为42%，存活的患者中80%以上保留了膀胱。北美开始了一项针对肌层浸润性膀胱癌保留膀胱的患者后续治疗的临床试验（RTOG 02-33），这是一项Ⅱ期随机研究，对两组同步化放射治疗的化学治疗方案进行比较（顺铂+紫杉醇或顺铂+5-FU），每组患者在随机进行这两个方案诱导化学治疗的同时，再给予每日2次诱导放射治疗。治疗后完全缓解的患者行巩固性同步放化学治疗；部分缓解的患者则行根治性膀胱切除术。然后，有患者都用顺铂、吉西他滨联合紫杉醇进行三药辅助化学治疗。 预后因素： 最近，笔者所在的美国麻省总医院肿瘤研究所公布了1986-1997年治疗肌层浸润性膀胱癌的数据。对190例临床分期为T2-T4a的肌层浸润性膀胱癌患者进行前瞻性、有选择性的保留膀胱治疗，患者按临床分期进行分层后的疾病特异性生存率见图41-1所示。 三联治疗（保留膀胱的手术联合术后放化学治疗）方案应是肌层浸润性膀胱癌的可供选择的治疗手段之一。尽管来自许多国家和国际性的前瞻性研究数据充分证实了其有效性，但尚不能完全替代根治性膀胱切除术。三联治疗可以改善患者的生活质量。 标准化学治疗方案进展： 新辅助化学治疗： 许多证据表明，肌层浸润性膀胱移行细胞癌可有隐匿性转移。因此，初次发现膀胱肿瘤时，体内可能就已经存在微小转移灶了。尽管新辅助化学治疗可以降低患者的分期，但是随机研究已经证明，单药新辅助化学治疗并没有使患者在延长生存期或减少远处转移方面获益。 对新辅助化学治疗尽管已有20余年的临床研究和经验积累，但就新辅助化学治疗后行保留膀胱的手术并辅以术后放化学治疗或行根治性膀胱切除术而言，目前对是否需要新辅助化学治疗、何时进行以及治疗对生存所产生的影响仍没有定论。 Raghavan等对新辅助化学治疗治疗浸润性膀胱癌的随机研究进行了荟萃分析，纳入研究的共有2688名患者。作者得出以下结论：单药新辅助化学治疗无效，不应采用；现行的联合化学治疗与单纯局部治疗相比，5年生存率提髙了5%，死亡风险下降13%（从43%到38%）。所引述的各项研究均设计严密且有说服力，足以解答新辅助化学治疗是否能被视为浸润性膀胱癌标准治疗的问题。作者仔细复习相关文献后认为：虽然已发表的新辅助化学治疗的资料尚不足以构成新标准治疗方案所需的条件，不能被视为治疗肌层浸润性膀胱癌的新标准，但必须注意到，上述资料证明患者能够从该治疗中获益。因此，在进行膀胱切除的术前讨论时，应将新辅助化学治疗告知患者其潜在的获益和风险。 辅助化学治疗：相对于新辅助化学治疗，术后辅助化学治疗最大的优势在于医生能根据患者的病理分期更准确地区分患者，选择适宜的化学治疗方案；明确地将pT2期患者与pT3、pT4或合并淋巴结转移等有复发或疾病进展高危因素的患者区分开。与新辅助化学治疗相比，其最大的劣势在于，首选手术等针对原发病的局部治疗会延缓针对隐匿性转移病灶的全身治疗；由于没有临床可观察病灶，所以在临床检测到疾病进展之前，不能对疗效进行评价。因膀胱切除术后辅助化学治疗的研究不多，现有的几个小样本Ⅱ期研究的化学治疗方案又各不相同，所以目前对辅助化学治疗在膀胱癌治疗中的地位还不明确。因为新药的联合方案已至研究前沿，所以许多早期研究中使用的药物联合方案现已很少使用。研究者一般认为：对于淋巴结阳性、甚至淋巴结阴性而原发肿瘤为高病理分级的患者，辅助化学治疗值得考虑。 转移性肿瘤的化学治疗： 膀胱癌初始转移的最常见部位是盆腔淋巴结。通过淋巴和血液途径还可转移至远处脏器，最常见的转移部位是肺、骨、肝、脑等。和其他转移性实体瘤一样，转移性膀胱癌的预后很差，中位生存时间为12个月。然而，当发现含铂联合化学治疗方案对膀胱癌有明显疗效后，人们开始对应用化学治疗治疗进展性膀胱癌产生了极大兴趣。 与其他实体瘤相比，移行细胞癌（transitional cell cancer，TCC）对化学治疗尤为敏感。目前的Ⅱ期临床研究显示，总有效率高达70%-80%，甚至在Ⅲ期临床试验中有效率也可达50%，疗效明显优于肺癌、结肠癌或乳腺癌等实体瘤，这些肿瘤Ⅲ期治疗的有效率要比膀胱癌低得多。此外，在化学治疗有效的患者中，尽管只有少部分可达到CR，这些患者中有个别可获长期、持久的疾病缓解。尽管如此，从总体看TCC化学治疗的疗效维持时间还是比较短，中位缓解期仅为4-6个月，因此对生存期的影响尚不明确。希望今后能涌现新的细胞毒性药物和生物制剂，进一步提高抗肿瘤治疗的有效率和患者中CR的比例，并最终转化为患者的生存获益。 顺铂为基础的联合化学治疗： 在20世纪80年代，美国Sloan-kattering癌症中心确立了晚期膀胱癌标准化学治疗方案，即MVAC方案，包括甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素和顺铂，并沿用十余年。MVAC方案的有效率为40%-65%，而无论是顺铂单药还是CISCA方案（顺铂、环磷酰胺、阿霉素），无进展生存和总生存都有明显改善，CR率为15%-20%，但预期中位生存时间只有12个月。 后来又开展了三项吉西他滨和顺铂联合（GC）治疗转移性膀胱癌的Ⅱ期研究，因该联合方案的副作用比较轻而使其备受关注。 由于该方案具有确切的疗效而提高了患者的耐受性，所以后来开展了一项多中心的Ⅲ期研究，对GC方案与MVAC标准方案进行比较，MVAC方案如前所述，GC方案每周期为28d：吉西他滨1000mg/m2（第1，8，15天），顺铂70mg/m2（第2天）。如组的405例患者被随机分为两组，两组患者的情况近似，GC组的不利因素略多。GC组中位生存时间为13.8个月，MVAC组为14.8个月，无统计学差异；在第6、12和18个月，GC组的生存率分別为82%、58%和37%，而MVAC组分别为81%、63%和38%；GC组的有效率为49%， MVAC组为46%；两组患者的至疾病进展时间或至治疗失败时间没有显著差异。因此，GC和MVAC作为初始化学治疗方案，它们的疗效相同。 含紫杉类和铂类的化学治疗方案： 在MVAC或GC方案治疗后出现疾病进展的患者中，紫杉类单药疗效肯定，有效率约为20%。在顺铂为基础的化学治疗方案中加入紫杉类药物作为转移性膀胱癌的初始化学治疗方案，已成为许多转移性膀胱癌Ⅱ期研究的主题，结果显示，这些方案相对于GC或MVAC方案没有更明确的优势。 我们对膀胱癌的认识不断发展，主要体现在多个危险因素的评估、改进预防策略和通过筛查尽可能早期诊断等方面。尽管大多数患者初诊时为表浅性膀胱癌，不常进展为肌层浸润性，但还是很难通过局部治疗而治愈。因此，TURBT术后治疗的主流是：用一种或几种化学治疗药物或BCG行膀胱内灌注，BCG是多数泌尿外科医生的首选药物。在肌层浸润性膀胱癌的治疗方面，技术有了很大发展，可控性尿流改道和膀胱再造术可能会提高患者的生活质量；为改善疗效和减轻副作用，保留膀胱的疗法还在探索，因其在一些患者中的疗效与根治性膀胱切除术相同，愿意行保留膀胱手术的患者越来越多，这一方法正成为浸润性膀胱癌治疗的主流。膀胱癌患者的生活质量逐渐受到关注，目前已有研究，记录了膀胱切除术后和保留膀胱治疗术后患者生活质量的有关数据。 不论是保留膀胱术还是膀胱切除术都是局部治疗手段，需要联合药物治疗。对新辅助化学治疗研究，发现其对生存期有改善,但是这种联合治疗要成为标准治疗方案，仍需探讨。就辅助化学治疗而言，现有的数据尚不令人信服。最近，一些新药联合方案的研究结果可能有助于确立辅助化学治疗在改善生存期方面的作用。对晚期（转移性）膀胱癌，与单药治疗相比，几种新药的联合化学治疗方案改善了晚期（转移性）膀胱癌的总有效率和疾病特异性有效率，但尚未证明能够改善患者的生存期。
吴玉伟 2020-03-02阅读量1.1万
病请描述：美国癌协发布：未来10年抗癌策略 订阅康乐福 昨天 美国癌症协会(ACS)发布了未来10年肿瘤一级抗击计划，称为“2030癌症预防和死亡率下降蓝图”，相关文章在全球影响因子最高期刊CA杂志上发表！ 80年，癌症死亡率下降26%！ 文章详细分析了1930~2010年这80年期间美国癌症死亡率改变和原因，为未来降低癌症死亡率的工作规划了方向。 上图是1930年到2015年80年间，美国男性和女性的癌症死亡率情况。可以看到，全美癌症死亡率最高的年份是1991年，这一年的总死亡率是215.1/10万人，而到2015年，全美癌症总死亡率已经降到158.7/10万人，降幅达到26%！ 国家在1988-90至2013-15期间乳腺癌死亡率下降。数据来源：美国国家卫生统计中心。 美国癌症协会：死亡率下降三大要素！ 癌症首先是预防，吸烟与否极大地影响了以肺癌为首的多种癌症，因此降低癌症死亡率靠戒烟。 其次是筛查，筛查的出现，极大地影响了结肠癌和宫颈癌的预后。虽然乳腺癌和前列腺癌筛查还有不同程度的争议，但还是有贡献的。 手术术式的改进和并发症的减少使得手术死亡率降低，放疗方法的进步降低了患者死亡率，同时针对血液系统和淋巴系统肿瘤的系统治疗进步也降低了死亡率。 未来十年10大抗癌策略！ 1、远离11种病原体 一些病毒感染(如HPV、HIV和乙肝病毒)也会增加患癌症的风险。 目前，共11种病原体被国际癌症研究机构（IARC）认定有致癌性，包括： 1种细菌：幽门螺旋杆菌； 7种病毒：乙肝病毒、丙肝病毒、人乳头状瘤病毒（HPV）、EB病毒、人类免疫缺陷病毒等。 3种寄生虫：泰国肝吸虫、华支睾吸虫（肝吸虫）、埃及血吸虫。 对于一般生活中常见的感染，我们建议： ①宫颈癌——HPV人体乳头状瘤病毒 途径：性传播途径、密切接触、间接接触(感染者的衣物、生活用品、用具等)、医源性感染、母婴传播。 预防：接种HPV疫苗、注意个人卫生、注意性生活卫生。有过性行为的女性，最好每年做一次筛查。 提醒：感染HPV早期无明显症状，引起宫颈病变后，可能出现性生活接触性出血、白带增多有异味、经期延长月经量增多等，要及时就医。 ②胃癌——幽门螺旋杆菌 途径：口腔唾液、粪便经手、食物接触口 预防：餐前要洗手，尽量不要喂送食物，尤其不要口口喂养幼儿。可以分餐制或公筷，且餐具经常消毒。 提醒：如果出现口臭、泛酸、胃痛等症状的患者，应做胃镜和hp感染筛查。 ③肝癌——乙肝和丙肝病毒、肝吸虫 途径：血液传播、母婴传播、性传播、生吃淡水鱼虾等 预防：接种乙肝丙肝疫苗；在献血或输血时去正规医疗机构；做好婚检孕检；少吃生的淡水鱼虾。 提醒：慢性乙肝、丙肝患者可能出现乏力、食欲不振、消化不良等症状，切不可轻视。 ④鼻咽癌——EB病毒 途径：唾液传播 预防：接种EB疫苗，注意避免口对口传播和喷嚏飞沫传播。 2、防晒，减少皮肤癌风险 阳光照射是导致皮肤癌的最大风险因素。几乎86%的黑素瘤皮肤癌和90%的非黑素瘤皮肤癌(包括基底细胞癌和鳞状细胞癌)与太阳紫外线辐射有关。限制你患皮肤癌风险的最有效方法是限制你的阳光照射。 晒太阳是补充维生素D的好方式，但我们拒绝暴晒！ 建议： ①避免正午太阳直射； ②适当使用防晒霜； ③戴宽沿遮阳帽和太阳镜； ④穿防晒衣； 3、减少不必要的医疗放射 IARC认为，所有的电离辐射都有致癌性。2006年数据显示，48%的电离辐射来自于医疗设备（如CT），包括诊断和治疗过程中暴露。 医用电离辐射与多种癌症相关，CT风险最大。一名40岁的男士和女士接受单次CT冠脉造影后，其终生患癌风险大约分别为1/600和1/270，但头部CT的风险要小得多（分别为1/11080和1/8100）。 不过，老年人接受这些检查时风险偏低。 4、减少室内建筑材料放射 氡污染、甲醛污染、苯污染等都会对身体健康造成影响。其中，氡污染已经被世界卫生组织确认为仅次于烟草的第二大致肺癌物质。据美国国家研究委会估计，美国3%-4%的肺癌死亡可通过减少室内氡暴露来预防。 ①氡：一种有放射性的气体，广泛存在于自然界中。建筑材料是室内氡的最主要来源，如矿渣砖和装修使用的天然石材以及瓷砖和洁具等陶瓷产品。 ②甲醛：主要来源于装饰装修和家具所使用的人造板，如复合地板、大芯板、密度板以及装修使用的白乳胶和布艺制品等。 ③苯：主要来自溶剂型木器漆、油漆、溶剂型胶合剂和清洁剂等。 建议： 装修新家入住前，建议请专业检测机构进行一次室内环境检测，根据检测结果决定能不能入住，如果污染不是很严重，最好通风6个月左右再入住。家中多通风，可以降低室内氡、甲醛等浓度。 世界卫生组织建议，居住室内氡浓度应<2.7pCi/L。而美国环境保护机构建议，室内氡浓度≥4.0pCi/L就超标。 5、戒烟是头等大事！ 控烟是防癌的“头等大事”！1991年以来，美国癌症死亡率降低了26%，其中一半以上归因于吸烟率的下降。 建议： ①戒烟对任何年龄阶段的人都有益。 ②吸烟导致人均寿命缩短十年以上。 ③如果40岁以前戒烟，可以夺回9年寿命。 6、限酒，任何饮酒都有害 1987年，国际癌症研究机构（IARC）首次将酒精归为致癌物。过量饮酒可造成身体多方面不良影响，至少与7种癌症有关（英国科学月刊《成瘾》）。 美国癌症协会建议，每日饮酒量女性不能超过1份，男性不能超过2份。而《中国居民膳食指南》（2016）建议，男性一天饮用酒精量不超过25克，女性不超过15克，否则即为饮酒过量。 25克酒精量是什么概念？大概换算下，记住： 白酒：每次不要超过1两 啤酒：每次不要超过一瓶 红酒：每次限制在一红酒杯左右 证据表明，即便少量饮酒也会增加某些癌症发生风险，包括乳腺癌。因此，为了预防癌症，不建议饮酒。 7、控制体重 肥胖不仅会增加患心脏病、糖尿病、骨质和关节疾病的风险，还会增加患癌症的风险。超过20种不同类型的癌症与肥胖有关，其中最显著的是直肠癌、子宫内膜癌和食管腺癌。 详细：各种癌症与肥胖的关系↓↓↓ 8、健康饮食 培根、火腿、香肠、热狗都被世界卫生组织列为第一组致癌物。食用加工过的肉类会增加18%的结肠直肠癌风险。红肉也会缩短人的寿命，增加患结肠癌的风险，特别是当肉被烤或烧烤，甚至是轻微烧伤的时候。虽然红肉的致癌风险远不及吸烟的风险高，但减少红肉的摄入量，并限制食用加工肉类只会降低你患癌症的风险。 每天吃各种各样的食物——水果、蔬菜、谷物、蛋白质和乳制品——每天都要摄入大量的食物。还意味着观察你摄入的油脂、脂肪、钠和糖。越能避免发胖，就越好。在你的一生中，保持你健康的身高体重，可以降低你患心脏病、糖尿病和癌症的风险。从今天开始健康饮食吧！ 9、运动、运动、运动 体育锻炼不仅有助于减肥或保持体形，而且对癌症也有预防作用。运动似乎降低了激素水平，改善了我们的免疫系统功能，降低了胰岛素和胰岛素样生长因子的水平，也降低了身体脂肪。 研究表明，每天至少进行30-60分钟的中等到高强度体育锻炼的人患癌症的风险会降低，尤其是乳腺癌和结肠癌的风险。此外，其他几种癌症的发病率也有所下降，包括前列腺癌、肺癌和子宫内膜癌。 为了预防癌症，美国运动指南建议： 成年人每周至少应进行150分钟中等强度有氧运动（如快走）； 或75分钟高强度运动（如慢跑）； 或等量的两种运动组合。 10、进行癌症筛查 对于大多数癌症来说，如果能及早发现并治疗，存活就会更大。要定期进行以下癌症筛查： 乳腺癌筛查、宫颈癌筛查、结肠直肠癌筛查、丙型肝炎病毒筛查、艾滋病毒筛查、肺癌筛查、肥胖等。 参考：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21460
费健 2020-01-11阅读量1.0万
病请描述： 肺癌血管靶向治疗药物还有哪些？ 2、针对VEGFR的中和性抗体-雷莫芦单抗 (1)雷莫芦单抗的抗血管生成机制:雷莫芦单抗(ramucirumab)是一种完全人源化的IgG1单克隆抗体,特异性地结合于VEGFR-2细胞外结构域,与VEGFR-2结合的亲和力是内源性VEGF的8~9倍,可拮抗VEGF与VEGFR2的结合,进而抑制新生血管的形成、内皮细胞增殖和移行。 (2)雷莫芦单抗联合化疗治疗驱动基因野生型NSCLC:雷莫芦单抗最早应用于NSCLC的临床实践是2014年报道的一项雷莫芦单抗联合紫杉醇、卡铂一线治疗40例进展期(ⅢB/Ⅳ期)NSCLC患者的Ⅱ期临床试验。6个月PFS率是59.0%,ORR是55.0%, mPFS 7.8个月,OS 16.8个月。PFS定义为：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间。ORR定义为：肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，为完全缓解和部分缓解比例之和。总生存overall survival，OS定义为：从随机化开始至（因任何原因）死亡的时间。OS 被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，当患者的生存期能充分评估时，它是首选终点。mPFS指中位数无进展生存期。DCR 指疾病控制率(Disease Control Rate)=CR PR SD (3)雷莫芦单抗治疗NSCLC的安全性和耐受性:REVEL试验发现多西他赛联合雷莫芦单抗未降低患者的QoL（生命质量）、症状和功能状态评分。雷莫芦单抗Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的荟萃分析纳入了不同实体瘤11个临床试验4963例患者的安全性数据,所有级别、高级别出血的总发病率分别是27.6% ,2.3%,出血事件轻度且可控。另一项包括2649例患者安全性荟萃分析与雷莫芦单抗相关的所有级别及高级别高血压发生率分别为16.4%、9.8%。以上研究结果提示雷莫芦单抗联合化疗的安全性较好,生活质量较好。 3、结合VEGF的可溶性VEGF受体， 阿柏西普/Aflibercept/VEGF-trap Aflibercept（Zaltrap）是一种新型重组人融合蛋白,可与VEGF-A和VEGF-B异构体及胎盘生长因子-1和2的异构体产生高亲和力结合,进而阻断VEGF信号通路。2010年Aflibercept Ⅱ期试验中发现单药在复治肺腺癌患者中耐受性较好,有一定治疗活性。 二、针对酪氨酸激酶的小分子多靶点抑制剂 TKIs具有良好的口服生物利用度、相对较小的毒性等优点。小分子抗血管生成TKIs类药物同时靶向VEGFR、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)和血小板衍生生长因子受体（PDGFR)等多条通路,虽然多靶点小分子TKIs在肺癌患者中进行了大量各种联合和多线治疗策略的临床探索和试验,但多数一线治疗的临床探索因缺乏疗效或联合化疗时毒性增加而失败,仅少部分研究获得了PFS或ORR临床获益;在后线治疗的临床探索中,除索拉菲尼、尼达尼布、安罗替尼外其他药物尚未获得重大突破。 1、索拉菲尼 索拉菲尼(sorafenib)的作用靶点是VEGFR-2/3, PDGFR -β. 、Raf-1.、Flt-3和C-kit.尽管索拉荐尼是第1个应用于NSCLC的TKI,但是2项大型Ⅲ期研究发现索拉菲尼联合含铂双药化疗较单独化疗无OS获益。索拉菲尼与化疗联合目前证据不足,单独使用或与EGFR-TKI联用治疗EGFR突变和(或) KARS突变NSCLC患者的长期获益需要进一步研究探讨。 2、尼达尼布 尼达尼布(nintedanib)属于新一代小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,作用靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFRα/β和RET，这个药目前也治疗特发性肺间质纤维化。2014年美国FDA批准尼达尼布用于治疗肺间质纤维化,在众多NSCLC临床试验中近来也取得令人注目的结果。随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期LUME-Lung 1研究发现PFS略有增高(3.4个月υs.2.7个月,P=0.0019) ,预设的腺癌亚组人群获得了os获益(12.6个月υs. 10.3个月, P=0.0359), LUME-lung 2研究的中期分析显示尼达尼布联合培美曲塞延长晚期非鳞NSCLC二线治疗的PFS(4.4个月υs.3.6个月P=0.0435),但OS无获益,且需要关注联合用药导致的氨基转移酶毒性增加。 3、国内正在研发的小分子抗血管生成TKIs 近年来,我国多家医药企业先后研发了多个小分子多靶点TKIs,如安罗替尼、阿帕替尼、呋喹替尼、法米替尼等,除法米替尼外,其他3种TKIs皆已完成了晚期非鳞NSCLC的Ⅰ期/Ⅱ期临床研究,目前在后线治疗的临床探索中均取得了PFS、ORR、DCR的获益,而安罗替尼尚获得了OS的延长。 (1)安罗替尼(anlotinib):覆盖参与作用的靶点较多,包括VEGFR1-3、FGFR1-4，PDGFRα/β和c-KIT（ ）， 2018年3月,韩宝惠等报道了安罗替尼(12mg/d,口服,第1~14天,每3周1次)用于二、三线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究(ALTERO302研究)结果。安罗替尼单药DRR10%, DCR 83, 33%, PFS（4. 83 月 υs. 1.23个月）较安慰剂明显延长,达到了主要研究终点。2018年5月,中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)正式批准盐酸安罗替尼用于晚期NSCLC患者的三线治疗。 (2)呋喹替尼(fruquintinib) ，呋喹替尼是高选择性的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂,作用靶点包括VEGFR1-3。2018年3月陆舜等发表了呋喹替尼治疗复治晚期NSCLC随机、多中心、双盲Ⅱ期研究(NCT02590965)结果。呋唑替尼与安慰剂相比在三线治疗晚期非鳞状NSCLC时可显著改善患者PFS(3.78个月υs. 1.12个月)达到主要研究终点,但未显示出OS获益,可能与样本量较小有关。呋喹替尼耐爱性良好,安全性可接受。在2017年WCLC会议报道了呋喹替尼联合吉非替尼治疗EGFR敏感突变阳性Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者Ⅱ期研究(NCTO2976116)的阶段性结果,显示出初步的临床获益且不良反应可控;目前针对晚期NSCTC的Ⅲ期研究正在进行中。 (3)阿帕替尼(apatinib):可高度选择性地结合并抑制VECFR-2,从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长。2014年谈药在中国批准上市应用于临床治疗晚期胃癌。阿帕替尼可用于三线、四线NSCLC的治疗,可与EGFR-TKI联用EGFR突变阳性的NSCLC及EGFR-TKI耐药的患着也可与免疫治疗方案联用。以上方案均取得较为成功的抗肿瘤疗效。但目前缺乏多中心、开放标签的随机对照试验,以确定以上方案在疗效和安全性上是否优于传统治疗方案,可期待后续进一步的研究明确。 三、针对内皮细胞、调节VEGF表达的血管内皮抑素 重组人血管内皮抑制素注射液(endostar)作为新型重组人血管内皮抑制素特异性的作用于血管内皮细胞并抑制内皮细胞迁移、诱导凋亡,通过调节肿瘤细胞VEGF表达及蛋白水解酶的活性,多靶点发挥抗血管生成作用,间接导致肿瘤休眠或退缩。 综上所述，血管生成抑制剂抗血管生成治疗能够抑制肿瘤新生血管的生成,抑制肿瘤细胞的增殖,成为晚期NSCLC治疗的一个重要策略。贝伐珠单抗联合化疗用于一线治疗非鳞状细胞癌,贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR突变阳性晚期非鳞NSCLC的一线治疗;雷莫芦单抗联合多西他赛用于二线治疗;尼达尼布联合多西他赛用于二线治疗腺癌;安罗替尼单药三线治疗晚期NSCLC皆被证明可显著延长生存。抗血管生成联合EGFR-TKI或将成为一线EGFR突变阳性患者的新选择。未来,血管生成抑制剂联合免疫检查点抑制剂初步显示出生存获益,还需更大样本量研究验证。
王智刚 2019-11-02阅读量9633
病请描述：酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TK Is)是治疗非小细胞肺癌(non small cell Lung cancer, NSCLC)常用的靶向药物。第三代EGFR-TK1奥希替尼(osimertinib)为EGFR敏感突变及T790M突变患者的标准一线治疗,美国NCCN指南更是推荐其为一线治疗的优选方案;第三代ALK-TKI劳拉替尼(Lorlatinib)在美国、日本等国家已被批准用于克唑替尼(crizotinib)或至少1种其他ALKTKIs[如阿来替尼(aletinib)或色瑞替尼(ceritinib)]治疗后病情进展ALK阳性晚期NSCLC的患者。但是,遗憾的是所有接受TKIs治疗的患者将难以避免地产生获得性耐药。下面谈谈奥希替尼耐药了怎么办？ 第三代EGFR-TKis奥希替尼耐药后怎么处理呢？ 第一种情况，是ECFR依赖性第三代EGFR-TKIs耐药后，即我们临床目前在用的奥希替尼耐药后，需要根据耐药模式精准分层至关重要。 奥希替尼耐药模式分为局部进展、缓慢进展及系统性或暴发性进展。其中、以局部进展最常见。对于出现局部进展武缓慢进展的患者推荐继续使用奥希替尼治疗或联合放疗、手术等局部治疗或联合抗血管生成靶向药物,此类患者仍能从奥希替尼的治疗中获益,缓慢进展者50%以上的患者中位无进展生存期可延长3~5个月,局部进展者中位用药时间可延长4-8个月。当然,对这些患者必须严密随访,及时进行驱动基因检测,以免失去换药机会。 对于暴发性进展的患者首先必须明确C797S突变与ECFRT790M突变的关系,如为顺式突变,则患者对第一代、第二代和第三代EGFR-TKIs均耐药,目前仍缺乏成熟的治疗方案。第二代ALK-TKI布加替尼(brigatinib)可以竞争性地与EGFR激酶结构域的ATP结合位点相结合且不受T790M或C797S空间位阻影响,故可抑制L858R(或19del) T790M 顺式C797S三突变肿瘤生长,并延缓奥希替尼诱导的获得性耐药;布加替尼联合西妥昔单抗治疗790M C797S顺式突变亦有一定效果;由于此时肿瘤细胞对ECFR信号通路依赖性降低,对VEGF通路的依赖性增强,故可应用奥希替尼联合贝伐珠单抗继续治疗,可获得较为理想的效果(PFS可达9个月);如T790M C797S为反式突变,第一代EGFR-TKIs联合第三代EGFRTKIs仍然敏感,布加替尼联合西要昔单抗、化疗及免疫检查点抑制剂均是可选方案;如为C797S单突变可应用第一代EGFR-TKIs治疗。单独或联合使用EGFR单克隆抗体(如帕尼单抗,西妥昔单抗)是克服EGFRC797S突变的潜在策略;动物实验表明,西妥昔单抗联合EGFR的变构抑制剂EAI045对存在EGFRL858R T790M和L858R T790M C797S突变有明显的治疗作用,其主要机制与在EGFRL858R T790M和C797S突变的细胞中部分抑制EGFR活化有关。 EAI001和EAI045是2种新型的第四代EGFRTKIs,这些药还没有上市，它们是突变型EGFR的变构型非ATP竞争性抑制剂。EGFR变构抑制剂-1(EAI001)因其对突变型EGFR的高度选择性作用而备受关注,但对EAI001的进一步研究显示,其对L858R T790M突变体的作用有限,因此,在应用药物化学方法对该化合物进行优化后得到了EAI045,该药对EGFRL858R T790M突变具有活性,且对野生型EGFR具有高度选择性。然而,EAI045仅部分抑制细胞中的EGFR磷酸化,并且在携带L858R T790M突变的NSCLC细胞中显示出弱的抗增殖活性。将EAI045与西妥昔单抗联合可以预防EGFR二聚化并在EGFRL858R T790M突变Ba/F3细胞和小鼠异种移植模型中引起显著的抗肿瘤增殖反应,在C797S三级突变细胞系中也观察到相同的协同效应。EA1045与西妥昔单抗联合应用导致L858R T790M C797S突变模型中肿瘤显著缩小。EA1045的临床疗效需要通过临床试验进行验证。 第二种情况，对于EFGR非依赖性第三代EGFRTKIs耐药后又怎么办呢？ 联合治疗是延缓奥希替尼耐药的一种有效措施。联合或单独使用MET抑制剂克唑替尼可以延缓或逆转MET扩增导致的奥希替尼耐药。2019年4月,在美国癌症研究协会(AACR)年会上报道了国产新药沃利替尼(Savolitinib)对于MET14外显子跳变具有良好的抑制作用(ORR54.8%),吉非替尼联合Capmatinib(INC280),吉非替尼联合沃利替尼、奥希替尼联合沃利替尼、奥希替尼联合克唑替尼、奥希替尼联合卡博替尼均可作为MET基因异常导致奥希替尼耐药的可选策略;联合或单独使用HER-2抑制剂曲妥珠单抗可延缓HER-2基因扩增所致的奥希替尼耐药,奥希替尼联合TDM-1或奥希替尼联合拉帕替尼对HER-2扩增导致的奥希替尼耐药可能有效;对K-RAS突变导致的奥希替尼耐药可选奥希替尼联合司美替尼/曲美替尼;曲美替尼抑制MEK1/2的活性,进而抑制BRAFV600E突变所导致的奥希替尼耐药;达拉菲尼联合威罗菲尼可强力抑制BRAF突变导致的奥希替尼耐药;P13K抑制剂、SFK抑制剂、FAK抑制剂、AXL抑制剂等均可以延缓奥希替尼耐药。PTEN突变和PIK3CA突变导致的奥希替尼耐药应用PI3K/AKT通路下游丝氨酸苏氨酸激酶mTOR抑制剂依维莫司(Everolimus)等可能有效。对RET重排导致的奥希替尼耐药可选奥希替尼联合BLU667,SCLC转化的经典治疗依然是EP(足叶乙苷联合顺铂)方案。 需要强调的是，化疗仍然为非小细胞肺癌NSCLC患者治疗的主要手段之一。对于奥希替尼耐药患者化疗方案的选择可根据驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC和鳞状细胞癌选择治疗方案;免疫治疗作为新兴治疗方式在驱动基因阴性晚期NSCLC治疗中占据重要的地位,对奥希替尼耐药的患者,PD-1/PDL-1抑制剂可能有一定的疗效。 尤其要提醒，对于那些没有获批靶向药的靶外突变,可推荐参加国家批准的合法的临床试验。
王智刚 2019-09-21阅读量1.2万
病请描述： 杨帆门诊日记 今天的病人刘女士有点特殊，尽管她是子宫颈癌手术后病人，但表情异常淡定，找我助孕，给我留下了深刻印象！具体如下： 病情介绍 刘女士，34岁，丈夫35岁，曾经胎停刮宫； 2017年7月因为子宫颈癌做腹腔镜手术：广泛宫颈切除+盆腔淋巴结清扫术； 病理报告：宫颈癌（鳞癌ⅠA 2期）内异症Ⅰ期； 手术医生关照：术后1年即可准备怀孕。 我的思考 1 以往谈癌色变，一旦患有癌症，医生只考虑救命，不考虑生育问题； 2 近年来，妇科医生会根据癌症的恶性程度，尽量保留生育功能，这是妇科领域的一大突破； 3 因为有了妇科医生对于癌症病人生育力保存的理念和手术方式，使病友有了生育的可能。 治疗对策 1. 宫颈癌术后，不可以直接做试管婴儿，需要根据临床的具体情况； 2. 首先我们为她做宫腔镜检查，目的是： 了解子宫颈局部手术的范围，以便医生判断精子进出子宫颈的难易程度； 判断输卵管是否通畅； 3. 结果：刘女士的双侧输卵管是通畅的； 4.决定：为刘女士选择人工授精的助孕方式，帮助她怀孕。 治疗难点 刘女士是妇科癌症术后患者，因此在促排的过程中，尽量选择简单、有效的方法； 促排的药物，选择最低有效量，减少激素用药的剂量； 刘女士做过子宫颈根治手术（包括Leep手术），可能子宫颈的通道与正常人不同，因此可能给人工授精手术带来困难，生殖医生应更加谨慎、认真； 宫颈Leep手术后，一旦怀孕，在妊娠中期需与产科医生沟通，决定是否需要做子宫颈环扎手术，防止中期妊娠流产； 生殖治疗过程中，需注意随访肿瘤标记物等指标，以防肿瘤问题再次出现等其他情况的发生。 案例启示 1 部分患有妇科癌症的女性患者，仍有生育的能力； 2 需提前与妇科手术医生充分沟通； 3 妇科癌症术后，应尽早与生殖医生沟通，共同商量生育大事！
杨帆 2019-08-20阅读量9000