病请描述：小胖威利和生长发育的关系 小胖威利综合征，医学上称为普拉德-威利综合征（Prader-Willi Syndrome, PWS），是一种罕见的先天性遗传性疾病。此病是由于第15号染色体长臂上的一部分基因缺失或异常所引起，具体来说，是在15号染色体的q11至q13区域。小胖威利综合征的表现多样，涉及多个身体系统，具有以下特点： 1. 生长发育迟缓：患儿在婴儿期常常出现肌张力低下，生长发育缓慢，而且身材矮小。 2. 特殊外貌：具有典型性面貌特征，如前额狭窄、长头、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角下垂等。 3. 饮食异常：新生儿和婴儿期可能出现喂养困难，而到了1至3岁，患儿会出现无法控制的食欲，持续索食，导致体重快速增加，容易引起肥胖。 4. 智能障碍：患儿通常会有轻到中度的智力障碍。 5. 行为问题：可能出现情绪不稳、易怒、固执、说谎、偷窃（特别是食物）等行为问题。 6. 性腺发育不全：性器官发育可能不完全。 由于症状复杂，小胖威利综合征容易被误诊为脑瘫或智障。基因检测是诊断本病的准确方法。目前，该病无法根治，但通过早期干预、严格的饮食控制和生长激素治疗（尤其在出生后早期开始），可以有效提高患儿的生活质量。预防肥胖及其并发症对于患儿的健康尤为重要。 小胖威利综合征对身高的影响主要表现在生长发育迟缓和生长激素缺乏。由于生长激素缺乏，患儿在学龄期身高增长缓慢，青春期身高突增现象不明显，因此普遍存在身材矮小的问题。此外，患儿在胎儿期肌张力障碍可能导致胎位异常，增加分娩意外及剖宫产机会，这也可能对身高产生一定影响。总之，小胖威利综合征患儿的身高通常会受到生长激素缺乏和生长发育迟缓的影响，导致身材矮小。 小胖威利综合征目前尚无法彻底治愈，但通过早期诊断和综合治疗可以有效改善患者的生活质量和生长发育。主要治疗方法包括： 1. 饮食管理：饮食控制是治疗小胖威利综合征的重要环节。需要根据患者的年龄、体重、身高和生长发育需求制定合适的饮食计划，限制热量和脂肪的摄入，避免高糖、高脂肪食物，保持营养均衡。过度饥饿时，可适当增加餐次，避免患者因饥饿而引发行为问题。 2. 生长激素治疗：对于生长激素缺乏的小胖威利综合征患者，早期使用生长激素治疗可以有效促进生长发育，改善身高和预防肥胖。生长激素治疗需在医生指导下进行，根据患者年龄、体重和生长发育需求调整剂量。治疗期间需定期监测生长发育指标和并发症的发生。 3. 教育和行为疗法：针对小胖威利综合征患者可能出现的行为问题，如情绪不稳、易怒、固执、偷窃等，进行教育和行为疗法，帮助患者建立良好的生活习惯，提高社交能力和适应能力。 4. 并发症治疗：针对患者可能出现的并发症，如呼吸系统感染、心脏病、糖尿病等，进行相应的药物治疗和干预。 5. 定期随访和评估：小胖威利综合征患者需要定期到医院进行随访和评估，监测生长发育状况和并发症的发生，及时调整治疗方案。 综上所述，小胖威利综合征的治疗需要综合运用多种方法，遵循早期诊断、早期治疗的原则，个体化制定治疗方案，长期监管和指导患者的饮食行为，积极配合医生治疗，以降低疾病对患者生活质量的影响。
生长发育 2023-12-07阅读量4827
病请描述：深部脑刺激治疗难治性神经性厌食症的疗效和安全性 神经性厌食症 (AN) 具有惊人的死亡率，约20%的AN患者仍然无法接受旨在恢复体重的心理治疗和药物治疗。为了改善这种严峻的前景，迫切需要新的治疗方案。 一种有前途的新疗法是深部脑刺激（DBS）。DBS是一种神经调节疗法，涉及在目标脑区植入电极，将电脉冲传导至脑组织。这些电脉冲由神经刺激器控制，这是一种类似于起搏器的设备。DBS已被确立为帕金森病 (PD)、特发性震颤、特发性肌张力障碍、癫痫和强迫症 (OCD) 的有效治疗方法。 用DBS治疗AN的想法来自于早期DBS研究中针对其他适应症所注意到的偶然的积极作用。在这些病例报告中，患者因重度抑郁症 (MDD)或强迫症接受DBS治疗，同时患有合并症AN。随访显示不仅MDD或OCD症状减轻，而且 AN症状也有所改善，包括认知和情绪症状。患者的体重指数显著改善，与体重增加相关的焦虑和痛苦减少。 DBS还有望从病理生理学角度理解AN。奖励系统已被提议作为AN中的关键大脑回路。该系统调节食物摄入的动机和享乐体验，并提供有关特定食物价值的反馈。几条证据表明AN患者的奖赏系统存在障碍，包括未能将适当的反应与刺激联系起来，以及对内感受和外感受稳态触发因素的认识有限，此外，奖励系统中的这些干扰与习惯的形成有关，反映在重复的厌食行为和相关的纹状体脑区激活改变。DBS已被证明直接影响奖赏和习惯大脑回路，使与精神疾病相关的异常活动正常化。 基于这些偶然的临床观察和病理生理学见解，开创性研究测试了DBS对AN 患者的影响。2013年，Lipsman 等人假设胼胝体扣带皮层(SCC)和伏隔核 (NAcc)是AN的有效DBS靶标，因为它们符合以下标准；(1)与前岛叶的显着传入和传出连接，(2)参与奖赏处理，(3)参与AN相关的激发和成像研究，以及 (4)参与焦虑和烦躁情绪。事实上，研究观察到NAcc和SCC DBS对AN症状都有积极影响。此外，基于在与AN现象学相关的精神疾病（包括难治性强迫症和抑郁症）中的有效性，其他靶点如内囊腹侧前肢 (vALIC) 已在AN中成功测试。 尽管试验结果很有希望，但据我们所知，尚未对DBS对AN的影响进行荟萃分析。为了估计DBS在AN中的整体效果，我们进行了这样的荟萃分析，结合了治疗试验的所有可用证据。根据之前的病例报告，我们假设DBS对AN患者的体重恢复、生活质量和精神症状减轻具有有益作用。这项荟萃分析的结果可能证明在未来和更广泛的自然主义研究中进一步临床应用是合理的。 研究选择 文献检索提供了一组290篇文章。根据标题和摘要排除了276篇文章。对其余14篇文章的全文进行了审查。原来是协议的重复和文章被从分析中删除。这14篇文章中有四篇被纳入荟萃分析。 研究特征 四项包括非随机非对照临床试验，共包含56名参与者。随访期为 6、12 或 24个月。所有研究参与者的平均年龄为29.8岁，范围为18-57岁。四项纳入研究的平均病程为12.8年。除了1名参与者之外，所有参与者都是女性。所有患者均被诊断为AN，具有限制性（n = 28）或（暴饮）清除亚型（n = 28）。所有参与者都被定义为难治性，例如包括多次住院和广泛的精神病治疗。大多数患者患有精神疾病（n = 54）。这些合并症被诊断为：MDD (n = 33)、OCD (n = 19)、焦虑/广泛性焦虑症 (GAD) (n = 11)、创伤后应激障碍 (PTSD) (n = 10)、恐慌症(n = 3)、边缘性人格障碍 (BPD) (n = 3)、未特别指明的人格障碍 (PD-NOS) (n = 2) 和物质使用障碍 (n = 2)。 手术时，8名参与者未服药，6 人使用一种药物，42 人使用两种或更多药物。药物类型包括SSRIs（选择性和非选择性）、苯二氮卓类激动剂、非典型抗精神病药、抗癫痫药和四环类抗抑郁药。随访期间未进行重大精神药理学调整。 56名参与者中有32名接受了NAcc的DBS，20名患者接受了SCC的DBS，4名接受了vALIC。其中三项研究使用SCC、NAcc 或 vALIC作为DBS目标，而第四项研究根据患者的主要合并症使用SCC或NAcc。8个中有4个在最后提到的研究中，参与者接受了SCC的DBS，4人接受了NAcc。总体而言，56名参与者中有3名在随访结束前移植了电极。 主要分析：对 BMI 的影响 随机效应荟萃分析显示DBS对AN主要结果BMI变化的影响显着增加，效应量大, 无异质性。 次要分析：对精神症状领域的影响 DBS在最后一次观察中也对次要结果和精神症状严重程度产生了有益影响。 饮食失调症状 三项非随机非对照临床试验评估了饮食失调症状。随机效应分析显示有益的效果。 抑郁症的症状： 所有研究都评估了与抑郁症相关的症状。随机效应分析显示为有益的效应。 强迫症状： 所有研究都评估了强迫症状。随机效应分析显示为有益的效应。 焦虑症状： 三项非随机非对照临床试验评估了焦虑症状。随机效应分析显示为有益的效应。 次要分析：生活质量 三项非随机非对照临床试验评估了进食障碍症状。随机效应分析显示为有益的效应。 不良事件 四项研究中最常发生的不良事件与手术或操作有关； ＜4天内切口部位疼痛 (n = 22)、＞4 天后切口部位疼痛 (n = 5)、皮肤并发症 (n = 4) 和刺激程序；轻躁狂症状 (n = 3)、癫痫发作 (n = 3) 和自身中毒 (n = 3)。在DBS设备编程期间观察到潮红和出汗等短期副作用，但通过调整参数得到缓解。 讨论 这是第一个荟萃分析结合了所有可用的关于DBS对AN影响的试验。四项非随机非对照研究共提供了56名参与者。随机效应荟萃分析显示主要结果BMI 有所改善。此外，荟萃分析显示对整体精神症状严重程度的有益影响。所有四个症状域都显示出很大的影响：抑郁症状、强迫症状、焦虑症状和进食障碍症状。此外，DBS 还改善了生活质量，具有较大的效应量。对于更客观的主要结果BMI，证据质量被认为是中等的，而对于主观的次要心理结果测量，证据质量被认为是低的。总而言之，结果表明DBS在严重和危及生命的难治性AN中具有统计学上的巨大益处。 客观结果测量（BMI）的偏倚风险被认为是中等的，主观次要结果测量的偏倚风险被认为是严重的，这是由于缺乏对照组造成的，从伦理上讲，在这样一个难治的患者组中很难实施，因此不能排除安慰剂效应。对治疗状态不知情的独立结果评估者理论上可以改善这种偏见。然而，我们没有找到任何明确的证据表明其他偏见。 目前的荟萃分析显示，DBS在治疗难治性AN中对体重增加的影响具有统计学意义，而其他文献中发现的药物和心理治疗的影响大小似乎分别为中等和低。 DBS在AN中的作用与DBS在其他精神疾病（包括抑郁症和强迫症）中的作用一致。 在这项荟萃分析中DBS的有益临床效果也可以提高对AN病理生理学的认识。假设DBS对受刺激区域产生可逆损伤。然而，最近的证据表明DBS调节广泛的大脑网络活动，例如使奖励电路中的神经元放电正常化。由于AN的病理生理学和DBS的工作机制的不确定性，纳入的试验使用了不同的刺激部位，包括 NAcc、SCC和vALIC。然而，研究的效果与低异质性相当。这表明DBS可能对不同的目标有效，这可能表明在可比较的脑回路中使异常活动正常化的不同途径。这与连接组DBS的概念一致，其中不同的实施目标都与相似的病理生理相关白质束相关。此外，这些影响可能与其他精神疾病共享，在这些疾病中，类似的目标会产生跨诊断的有益效果。 关于DBS在AN中的生物学作用的文献很少。张等人使用FDG-PET对DBS 到NAcc后大脑中的葡萄糖代谢进行成像，以确定AN中哪些大脑区域会受到 DBS的影响，并注意到豆状核、海马和额叶的（过度）代谢减少。进一步的证据来自对其他疾病的研究。DBS对NAcc在难治性抑郁症中显示前额亚区、膝下扣带回区、后扣带回皮层、丘脑和尾状核的代谢减少。患有强迫症的患者内囊前肢的DBS会导致代谢活动的长期变化。额叶代谢的减少是NAcc-DBS机制的基本组成部分。此外，Fridgeirsson 等人发现OCD的情绪改善和焦虑与DBS导致的杏仁核和岛叶之间的功能连接性降低之间存在关联。据推测，这些电路也参与了 AN，尽管DBS的确切作用机制仍有待确定。 局限和优势 本研究的主要局限是无法排除安慰剂效应的存在。DBS尤其是AN的性质使得应用双盲研究设计变得困难。然而，在长达24个月的研究随访中，对这一严重且极难治疗的人群的影响，包括对客观结果BMI的影响，在长达24个月的研究随访中保持不变，这证明了一致性和持久性。另一个限制是研究之间刺激目标的差异。然而，异质性很低，表明不同的刺激部位具有相当的效果。此外，纳入研究的总体偏倚风险为中度至重度。这可以通过在研究中增加一个独立的评估者来改善。此外，对于更客观的主要结果，证据质量被认为是中等的，而对于主观结果测量，证据质量被认为是低的。汇总结果显示出具有统计学意义的大效应，表明临床相关性，但应考虑更多参数以得出相关临床功能改善的结论。值得注意的是，我们的荟萃分析显示DBS对BMI有很大的有益作用，但并非所有患者在随访结束时都达到了正常范围的BMI。此外，三项纳入的研究仅报告了与手术或刺激相关的躯体不良事件。只有一项研究报告了与DBS相关的精神不良事件。最后，对于神经性厌食症治疗反应或缓解的定义，特别是AN对DBS反应的定义，尚未达成国际共识。纳入的研究使用了对DBS反应的异质定义，因此无法确定反应率。这项研究再次强调了这种共识的必要性，因为这将使临床医生能够评估该程序的有效性。 本研究的一个主要优势在于它是第一个对DBS治疗难治性AN影响的荟萃分析。因此，我们对DBS治疗难治性AN疗效的影响大小以及证据的强度和质量进行了总体估计。 研究意义 这项荟萃分析的结果为未来的研究提供了一些新的途径。 第一个重点是已应用的不同DBS目标的异同。研究可能侧重于效果的临床和生物学差异，例如通过应用先进的临床表型和多样化的生物学评估，包括先进的（连接组）神经成像。 第二个问题是预测改善患者选择的反应。确定可能预测AN对DBS治疗反应的因素，并测试预测值是否足够强以供临床实施将很有帮助。 第三个方面是与心理治疗的结合。DBS对其他适应症的精神病学研究表明DBS可能会改善对心理治疗干预的反应。值得测试AN患者是否也是如此，以及心理治疗是否可以提高DBS 有效性。 一个国际数据库，包括来自全球所有接受DBS治疗的AN患者的最新统计数据，可能会大大增加检验亚组效应的能力。 临床意义 值得注意的是，DBS对几种精神疾病有效，但在厌食症中的研究相对不足,是世界上最致命的精神疾病。然而，需要注意的是，到目前为止,DBS的作用机制和AN的病理生理学都尚未完全清楚。为了能够理解和治疗AN，需要对这种精神疾病表现出来的复杂动态有更多的了解。使用针对不同大脑区域的DBS可以让我们更接近这种理解，甚至可以找到这种复杂疾病的根源。 值得注意的是，其他形式的神经调节（即电休克疗法）在神经性厌食症中也显示出有希望的结果，特别是在抑郁症状方面。 我们的研究结果表明，DBS可以成为严重难治性AN的有效最后治疗选择。尽管该程序具有侵入性和副作用风险，但我们建议在严格监测和科学评估效果的情况下，在选定的AN病例中存在DBS的临床适应症。目标选择应基于相关神经外科医生和精神科治疗团队的现有经验。DBS后，应重新评估伴随的心理和/或药物治疗的潜在影响。 结论 该荟萃分析表明，DBS对治疗难治性AN患者的体重恢复、生活质量和精神症状严重程度具有统计学意义。不良反应与手术和刺激有关。有益效果的大小表明潜在的临床相关性作为严重和危及生命的AN的最后治疗选择。未来，更广泛的自然主义研究可以加强关于临床相关性和纳入指南的结论，以及其他形式的神经调节。这些有希望的结果为未来的研究提供了新的灵感，并可能为尚未对其他形式的治疗做出充分反应的患者提供更有希望的前景。
潘宜新 2023-04-24阅读量5590
病请描述：帕金森病（PD）是一种常见的中枢神经系统变性疾病，随着疾病进展到中晚期，PD运动并发症的出现会使治疗变得更为棘手。在疾病中晚期，除运动症状明显加重外，患者还会出现运动并发症以及非运动症状，此外还会出现左旋多巴抵抗症状。由于涉及了非多巴胺能通路的改变，传统抗PD治疗在疾病中晚期往往不能发挥较好作用1。为了更好地指导PD中晚期治疗，我国相关专家，在循证医学基础上，结合我国临床实践，制定了《中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南》。本文将在其他文献的基础上对此指南加以解读。 • • • • •运动症状的治疗包括震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍在内的运动症状是帕金森病的显著临床特征。在帕金森早期多以单药治疗，但也可采用两种不同作用机制的药物小剂量联合应用，力求疗效最佳，维持时间更长，而急性不良反应和运动并发症发生率更低2。但随着PD疾病进展，病变会累及多巴胺能系统以外的结构，因此患者会出现左旋多巴治疗效果不佳的运动症状，即左旋多巴治疗抵抗症状1。1、冻结步态（FOG）的药物治疗1FOG是中晚期PD的常见致残症状，根据对多巴胺药物反应分为多巴胺反应性FOG、多巴胺抵抗型和多巴胺能药物诱发型FOG1。针对FOG的治疗首先应评估患者出现FOG的时间及FOG的具体类型。对于多巴胺反应性FOG应先增加多巴胺药物剂量，若不能耐受或疗效不佳可考虑优化多巴胺能治疗，改善运动波动，如多巴胺受体激动剂（DAs）、单胺氧化酶 B 型（MAO-B）抑制剂等。非多巴胺能药物可以改善多巴胺抵抗型FOG，如胆碱酯酶抑制剂、抗抑郁药物等，可在最佳多巴胺能药物治疗下联合使用。相反，多巴胺诱发型FOG治疗应减少多巴胺药物使用。需注意的是，DAs可能导致FOG，应首先减少DAs用药，再考虑减少多巴胺能药物1。（见表1）2、其他步态和平衡障碍治疗1其他步态和平衡障碍可能是由于多巴胺能系统外受累引起，因此在大剂量多巴胺药物无法改善症状时，可考虑加用其他药物，包括胆碱酯酶抑制剂、肾上腺素能药物及伊曲茶碱等。但是药物治疗往往对这些症状疗效不佳，一些物理康复治疗也可能是改善症状的有效手段。在上述最佳治疗仍不能达到满意效果时，经充分评估可考虑手术治疗1。3、姿势异常1对左旋多巴反应不佳的姿势异常可考虑物理治疗和矫形器辅助治疗，肌注药物及手术证据有限1。（见表2）4、言语和吞咽障碍1目前尚无有效药物治疗中晚期PD患者言语和吞咽障碍，可采取针对言语和吞咽功能的康复治疗改善症状1。 • • • • •运动并发症的治疗运动并发症是中晚期PD的常见症状，包括症状波动、异动症等，往往与疾病进展及左旋多巴有关1。1、症状波动的治疗1对于剂末恶化型症状波动患者，一线治疗方式为非侵入治疗，包括调整给药方式、缩短用药间隔、调整饮食等，也可选择半衰期较长的药物或剂型、加用其他类型抗PD药物（见表3）1。如表3所示，抗PD药物有多类，包括多巴胺受体激动剂(DAs)、左旋多巴胺制剂、儿茶酚-o-甲基转移酶（COMT）抑制剂、选择性B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂、腺苷A2A拮抗剂及N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂1。DAs包括麦角类和非麦角类，由于麦角类DAs存在潜在严重副作用，因此不做推荐；非麦角类DAs中有多种可有效减少“关”期时间1。左旋多巴胺制剂可有效缩短“关”期，相关剂型较多，左旋多巴缓释胶囊较左旋多巴/卡比多巴标准片、左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋能更有效地缩短“关”期,且不增加令人困扰的异动症。但左旋多巴缓释片在延长药效的同时,有吸收不稳定、起效慢、药效差、加重剂峰异动等缺点，使用时需充分考虑。COMT抑制剂联合左旋多巴治疗能有效减少症状波动，但托卡朋存在安全性问题，目前不推荐使用1。MAO-B抑制剂中，雷沙吉兰和司来吉兰均为选择性、不可逆MAO-B抑制剂。多项研究提示，雷沙吉兰可以有效减少“关”期时间。PRESTO研究3、LARGO研究4、日本联合治疗研究5及中国CHORAL研究6均显示，相较于安慰剂组，雷沙吉兰1mg/d联合左旋多巴治疗组可以显著减少关期时间。而司来吉兰的证据有限，有一项RCT研究得出了阴性结果，仍需进一步观察疗效7。该研究为一项为期12周、双盲、安慰剂对照试验，纳入了98名接受司来吉兰口崩片治疗的患者和50名安慰剂患者，主要终点为平均减少每日“关”期的时间。结果显示，司来吉兰口崩片组与安慰剂组相比，在“关”期时间减少上没有显著改善。腺苷A2A拮抗剂及NMDA受体拮抗剂治疗剂末恶化的证据相对局限1。对于出现“开-关”现象的患者，目前暂无相关循证证据，可考虑使用长效 DAs,使血药浓度更加平稳,或皮下持续输注阿扑吗啡或左旋多巴凝胶等治疗,若在最佳药物治疗控制不佳情况下,可考虑 DBS 手术治疗。而无“开”反应和“开”期延迟的患者应在调整饮食及用药时间后采取能尽量减少“关”期的治疗，如使用间歇注射阿扑吗啡、阿扑吗啡舌下含片等能快速改善“关”期的药物1。2、异动症的治疗1根据异动症发生时与左旋多巴给药的关系可分为剂峰异动症、双相异动症和“关”期肌张力障碍1。对于不影响患者日常生活的轻度异动症无需积极治疗。一旦症状开始影响患者生活质量，可先尝试减少多巴胺能药物的剂量，若不能耐受，则可适当增加用药次数、加用金刚烷胺治疗或添加Das；如疗效不佳或不能耐受金刚烷胺的副作用，可考虑加用氯氮平，但需注意粒细胞缺乏等副作用。双相异动症和“关”期肌张力障碍患者可通过减少“关”期时间改善症状1。在最佳药物治疗疗效不佳情况下可考虑手术治疗1。（见表4）REF：1、中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国中晚期帕金森病运动症状治疗的循证医学指南[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(5):347-360.2、中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南（第四版）[J]. 中华神经科杂志,2020,53(12):973-986.3、Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuations: the PRESTO study[J]. Arch Neurol. 2005;62(2):241-8.4、Rascol O, Brooks DJ, Melamed E,et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group tria[J]l. Lancet. 2005;365(9463):947-54.5、Hattori N, Takeda A, Takeda S, et al. Efficacy and safety of adjunctive rasagiline in Japanese Parkinson's disease patients with wearing-off phenomena: A phase 2/3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study[J]. Parkinsonism Relat Disord. 2018;53:21-27.6、Zhang Z, Shao M, Chen S, et al. Adjunct rasagiline to treat Parkinson's disease with motor fluctuations: a randomized, double-blind study in China[J]. Transl Neurodegener. 2018;7:14.7、Ondo WG, Sethi KD, Kricorian G. Selegiline orally disintegrating tablets in patients with Parkinson disease and “wearing off” symptoms[J]. Clin Neuropharmacol. 2007;30(5):295-300.
微医药 2022-07-08阅读量9985