病请描述： IgA肾病(肾炎)是中国最常见的肾病，也是引起肾功能终末期衰竭需要透析及移植的第一大原因。 去年10月，国际肾脏病杂志发表国际权威治疗指南 (KDIGO)对IgA肾病治疗指南修订的专家工作组共识。今年上月刚发表的IgA肾病治疗指南有多项更新。新指南有这样一些阐述: •经3个月理想的支持治疗(降压、最大耐受量普利/沙坦、生活方式改变、心血管防治(戒烟、他汀、Asp)，如蛋白尿仍>1g/天:应入选临床研究; 或: •肾小球滤过率(GFR)<30:强化支持冶疗(不推荐激素)。 •GFR>30，须评估使用激素风险(是否高龄、GFR<50、代谢综合征、病态肥胖、近期感染(结核、爱滋病毒)。 •用激素前须向病人详细讨论风险收益，尤其GFR<50者！ •如评估后，能接受使用激素风险，予激素6月。(起始剂量0.6-0.8或0.8-1.0mg/kg)。 •日本人群:可考虑扁桃体切除。 •不推荐:CTX、AZA、CNIs、美罗华、抗血小板、抗凝、鱼油、MMF。 •在中国人群，可考虑MMF用来作为激素减少目的。(中国单一RCT研究显示IgA肾病尿蛋白>1g/天，病理呈增生性，MMF加小剂量激素组降低尿蛋白作用与标准剂量(剂量较大)激素组疗效相同，但MMF组激素副作用相对较小)。非华人研究未显示MMF能获益(无论是蛋白尿下降还是肾功能保护)。 •无充分证据支持牛津病理分型评分能用来决定免疫治疗。 •无充分证据支持有无新月体(C)及新月体的数量可用来作为决定治疗的依据。 •病理轻微但临床表现肾病综合征:按MCD治疗。 •病理新月体>50%同时表现出急进性肾炎:按ANCA相关性血管炎(AVV)治疗。 •拟大剂量激素时，可预防用药: SMZ(预防肺卡氏病虫感染);质泵抑制剂(胃出血);维生素D3、阿仑磷酸钠(骨疏松)。 对照本人之前在去年8月2日微医健康号上发的短文: 我是较重的IgA肾病，使用激素或免疫抑制剂会有好处吗？以及去年10月发四篇短文: IgA肾病规范治疗在国内存在哪些问题？KDlGO治疗指南最新更新版带来的思考 IgA肾病用MMF有效吗？最新更新版国际权威治疗指南解读(修改) 我是病理较重的IgA肾病，该如何治疗？最新版国际治疗指南解读 IgA肾病免疫治疗利大还是弊大？KDlGO治疗指南最新更新版解读 本人体会如下: 1，新指南高度重视理想的支持治疗:降压、最大耐受量普利/沙坦、生活方式改变、心血管防治！ 2，对使用激素持审慎态度: GFR>30才可考虑使用;须评估使用激素的风险;用激素前须向病人详细讨论风险收益，尤其GFR<50者！ 3，明确不推荐CTX、AZA、CNIs、美罗华、抗血小板、抗凝、鱼油、MMF。 4，MMF仅推荐在华人中用于激素减少目的降低尿蛋白。 5，明确不支持用牛津病理分型评分、有无新月体及数量来作为决定免疫治疗的依据。 6，推荐拟大剂量激素时，可预防用药。 因为，IgA肾病治疗有高度复杂性及风险性，故建议您要与有经验、负责任的专家详细沟通，充分了解专家推荐的方案所基于哪些证据及强度，有哪些替代方案选择及排序，各自利弊及风险，对您病情有哪些个体化的考虑等等。经过这些权衡考虑，您最后作出的采纳哪种方案的决策，相信才对您是最合适的！
陆福明 2020-06-11阅读量1.1万
病请描述：慢性肾病(CKD)，其中包括各种肾炎病人，降压非常重要！因降压不但能减少蛋白尿、减缓肾功能下降，还可减少慢性肾病引起的心血管风险！(可参阅本人在微医健康号上发于去年的多篇短文)。今年刚发表的国际权威治疗指南(KDIGO)对CKD病人降压有多项更新。新指南有这样一些阐述:•收缩压宜<120！•应逐步加大ACEl(普利)/ARB(沙坦)剂量！•不主张联合使用普利及沙坦！•肾功能快速变化时不宜使用普利/沙坦！•血肌酐上升不超过20%，不应停用普利/沙坦！•肾功能持续下降和/或难以控制的高钾血症，应停用普利/沙坦！•对突然出现的肾病综合征，不应用普利/沙坦！因为这容易引起急性肾损伤(AKl)！•较理想蛋白尿水平因肾病类型而异，但典型的应<1g/天。•足细胞病(如微小病变、FSGS等)，除非对免疫治疗迅即反应有效，否则，即使无高血压，也应使用普利/沙坦！•螺内酯对降压、降蛋白尿有效，尤其对不能耐受普利/沙坦的病人！但应注意高血钾风险！对照以前指南，可看出新指南对降压达标更严格！以往要求血压靶目标<130/80(IgA肾病蛋白尿如>1g/天，应<125/75)。但现更新为应收缩压<120！因为有更强的研究证据表明，收缩压控制在小于120，对蛋白尿的下降、心肾的保护作用要更好！此外，对普利/沙坦使用的重要性进一步强调！对使用普利/沙坦中的相关规范也基于更多更强的研究证据予以明确。因此，慢性肾病病人应更重视降压！更重视普利/沙坦药物的使用！建议在降压及使用普利/沙坦过程中，病人应在有经验的专家指导下，定期监测肾功能、血钾、蛋白尿定量，决定如何能把血压控制在靶目标？何时及怎样增加或减少普利/沙坦剂量？何时暂停及如何恢复？何时永久停用？怎样更换成螺内酯？只有这样，才能使得您的肾脏及心血管得到最大的保护！
陆福明 2020-06-11阅读量1.0万
病请描述： 各位同仁: 周二中午我拟在科内学术活动讲的题目: "IgA肾病治疗KDlGO指南新版解读及带来的思考"。 内容见我现附发几篇本人发于微医健康号短文及发表于去年KI上指南英文原文。各位可会前浏览一下。最后一短文发于去年8月初(在新版指南发表前)。可对照一下我解读新指南后所写短文，内容基本相似。在我演讲主要内容后，欢迎各位提问，希望充分展开不同意见讨论。谢谢！ 陆福明
陆福明 2020-04-22阅读量9092
病请描述：BACKGROUND 阿尔茨海默氏病（AD）是一种多因素神经退行性疾病，具有重要的血管和止血变化，在诊断和治疗期间应予以考虑。 OBJECTIVES 这项研究评估了达比加群（一种临床认可的口服直接凝血酶抑制剂，具有低脑出血风险）的抗凝作用是否能改善AD转基因小鼠模型的AD发病机理。 METHODS 用达比加群酯或安慰剂治疗TgCRND8 AD小鼠及其野生型同窝动物1年。使用Barnes迷宫评估认知度，并通过动脉旋转标记检查脑灌注。在分子水平上，进行了蛋白质印迹和组织化学分析，以分析纤维蛋白含量，淀粉样蛋白负荷，神经炎症活性和血脑屏障（BBB）完整性。 RESULTS 达比加群抗凝可预防AD小鼠大脑中的记忆力下降，脑灌注不足和有毒纤维蛋白沉积。此外，长期达比加群治疗显着降低了淀粉样斑块，寡聚体，吞噬小胶质细胞和浸润的T细胞的程度，分别降低了23.7％，51.8％，31.3％和32.2％。达比加群抗凝治疗还预防了AD相关的星形胶质细胞变性和周细胞改变，并在BBB的星形细胞周血管末端维持了水通道aquaporin-4的表达。 CONCLUSIONS 达比加群的长期抗凝作用可抑制凝血酶和在AD中形成闭塞性血栓;保持认知，脑灌注和血脑屏障功能；改善了AD小鼠的神经炎症和淀粉样蛋白沉积。我们的结果为直接口服抗凝剂的使用在AD中是否具有治疗价值开辟了一个未来的研究领域。 Long-Term Dabigatran Treatment Delays Alzheimer's Disease Pathogenesis in the TgCRND8 Mouse Model. Cortes-Canteli M,et al J Am Coll Cardiol 2019 Oct 15MORE Abstract 翻译 BACKGROUND Alzheimer's disease (AD) is a multifactorial neurodegenerative disorder with important vascular and hemostatic alterations that should be taken into account during diagnosis and treatment.OBJECTIVES This study evaluates whether anticoagulation with dabigatran, a clinically approved oral direct thrombin inhibitor with a low risk of intracerebral hemorrhage, ameliorates AD pathogenesis in a transgenic mouse model of AD.METHODS TgCRND8 AD mice and their wild-type littermates were treated for 1 year with dabigatran etexilate or placebo. Cognition was evaluated using the Barnes maze, and cerebral perfusion was examined by arterial spin labeling. At the molecular level, Western blot and histochemical analyses were performed to analyze fibrin content, amyloid burden, neuroinflammatory activity, and blood-brain barrier (BBB) integrity.RESULTS Anticoagulation with dabigatran prevented memory decline, cerebral hypoperfusion, and toxic fibrin deposition in the AD mouse brain. In addition, long-term dabigatran treatment significantly reduced the extent of amyloid plaques, oligomers, phagocytic microglia, and infiltrated T cells by 23.7%, 51.8%, 31.3%, and 32.2%, respectively. Dabigatran anticoagulation also prevented AD-related astrogliosis and pericyte alterations, and maintained expression of the water channel aquaporin-4 at astrocytic perivascular endfeet of the BBB.CONCLUSIONS Long-term anticoagulation with dabigatran inhibited thrombin and the formation of occlusive thrombi in AD; preserved cognition, cerebral perfusion, and BBB function; and ameliorated neuroinflammation and amyloid deposition in AD mice. Our results open a field for future investigation on whether the use of direct oral anticoagulants might be of therapeutic value in AD.
刘建仁 2020-03-13阅读量9195
病请描述： 在患有脑淀粉样血管病（CAA）的患者进行脑弥散加权成像（DWI）扫描时，经常会遇到小的亚临床高强度病变。然而，由于缺乏组织病理学检查，这些DWI +病变的解释受到限制。我们旨在使用体内MRI-离体MRI-组织病理学联合方法确定DWI +病变是否代表晚期CAA的大脑组织病理学上的急性微梗塞。我们首先调查了CAA病例死亡前7天在临床体内MRI上观察到的点状皮质DWI +病变的组织病理学。随后，我们评估了离体DWI在死后鉴定类似点状皮层皮损的用途。对连续12例患有CAA的病例和三个非CAA对照的完整福尔马林固定的半球进行高分辨率的3 T离体DWI和T2成像。小皮层病变被分类为DWI + / T2 +或DWI- / T2 +。从3例CAA病例中选择代表性的病变子集进行详细的组织病理学检查。体内MRI观察到的DWI +病变可与组织病理学上最近缺血的证据相匹配。完整半球的离体MRI显示，在10/12个CAA病例中共有130个DWI + / T2 +病变，而在对照组中则没有（P = 0.022）。经组织病理学检查的DWI + / T2 +病变被证实为急性微梗塞（分类准确度100％），其特征为苏木精和曙红上存在嗜酸性神经元，而胶质原纤维酸性蛋白染色切片上无反应性星形胶质细胞。总之，我们建议CAA中小的DWI +病变代表急性微梗塞。此外，我们的发现支持使用离体DWI作为检测死后急性微梗死的方法，这可能会有利于将来对微梗死病因的组织病理学研究。 以上为中文翻译 Histopathology of diffusion-weighted imaging-positive lesions in cerebral amyloid angiopathy. Ter Telgte A,et al Acta Neuropathol 2020 Feb 27MOREAbstract 翻译 Small subclinical hyperintense lesions are frequently encountered on brain diffusion-weighted imaging (DWI) scans of patients with cerebral amyloid angiopathy (CAA). Interpretation of these DWI+ lesions, however, has been limited by absence of histopathological examination. We aimed to determine whether DWI+ lesions represent acute microinfarcts on histopathology in brains with advanced CAA, using a combined in vivo MRI-ex vivo MRI-histopathology approach. We first investigated the histopathology of a punctate cortical DWI+ lesion observed on clinical in vivo MRI 7 days prior to death in a CAA case. Subsequently, we assessed the use of ex vivo DWI to identify similar punctate cortical lesions post-mortem. Intact formalin-fixed hemispheres of 12 consecutive cases with CAA and three non-CAA controls were subjected to high-resolution 3 T ex vivo DWI and T2 imaging. Small cortical lesions were classified as either DWI+/T2+ or DWI-/T2+. A representative subset of lesions from three CAA cases was selected for detailed histopathological examination. The DWI+ lesion observed on in vivo MRI could be matched to an area with evidence of recent ischemia on histopathology. Ex vivo MRI of the intact hemispheres revealed a total of 130 DWI+/T2+ lesions in 10/12 CAA cases, but none in controls (p = 0.022). DWI+/T2+ lesions examined histopathologically proved to be acute microinfarcts (classification accuracy 100%), characterized by presence of eosinophilic neurons on hematoxylin and eosin and absence of reactive astrocytes on glial fibrillary acidic protein-stained sections. In conclusion, we suggest that small DWI+ lesions in CAA represent acute microinfarcts. Furthermore, our findings support the use of ex vivo DWI as a method to detect acute microinfarcts post-mortem, which may benefit future histopathological investigations on the etiology of microinfarcts.
刘建仁 2020-03-02阅读量8030
病请描述： 本人仔细阅读了最新权威的KDlGO治疗指南内容，结合本人在临床实践中日常观察及思考，对国内IgA肾病规范治疗存在的一些普遍问题，提出以下一些个人观点(这些观点可能专业性较强，也许更适合在肾病学术会议或肾病杂志上交流。但我认为，普通肾病病人通过互联网医疗平台能了解到这些观点，仍然会对病人自己有很大帮助)。 本人认为，现有的证据证明，免疫治疗(激素、CTX、Aza、MMF、美罗华、普乐可复、环孢A等)治疗IgA肾病，存在获益的不确定性及高风险性，医生与病人均应对此抱有高度审慎的态度。临床中应更重视lgA肾病的非免疫治疗(又称支持治疗，包含降压(血压达标)、最大耐受量的普利/沙坦药物、避免肾损害药物使用等)。因这些支持治疗在降蛋白尿、保护肾功能下降方面有很强的证据支持，而安全性及经济性更是不容置疑。 但这些支持疗法的使用，在目前国内IgA肾病领域，其广泛性、规范性却是远远不足！这表现出下列情况: 不少医生或病人缺乏对血压监测及控制重要性的认识！不重视血压靶目标的达到及24小时达标的重要性！对联合用药及正确地联合降压药往往也很不到位。普利/沙坦药物常未做到应用尽用！既使使用，往往也未依据血压、蛋白尿量而调整至最大耐受量！不少病人未坚持长期使用，自行停药！在避免使用肾损害药物方面，医生与病人二方面都普遍存在重视不足。不少病人长期自行乱用偏方草药。 而对使用免疫治疗，却存在过于随意、过于宽松、过于泛滥的倾向。例如，对蛋白尿不到或超过1g/天的病人，在未充分的支持疗法前即予免疫治疗;对肾穿刺出现提示较重的病理指标的病人，即予免疫治疗，以试图保护肾功能的下降(尽管这缺乏足够循证医学证据的支持！)。对免疫治疗可能的获益过于夸大想象和理论推论，而对免疫治疗的风险却过于忽视！这导致给予免疫治疗前对病人仔细的个体化评估及权衡获益与风险往往不够！感染预防用药也几乎无方案及实施！对老年、糖尿病、肾功能中、重度损害、低白蛋白血症等高感染风险病人往往也缺乏应有的警觉。与病人事先沟通和告知(免疫治疗获益的不确定性及高风险性)常不足。免疫治疗过程中病人及家属的宣教、依从性提高、对感染等併发征的预防和及时识别、及时就诊往往也做得不充分。 当然，以上这些情况在学术水准高的教学医院或相对基层或边远一些的医院，还是有不少差异。但实事求是地看，这些情况在目前国内，还是存在一定的普遍性。 但本人相信，随着国内经济文化的发展、随着医疗技术、医学教育和研究及医疗模式的提升，中国肾病尤其IgA肾病治疗的水准会日益提高。更可喜的是由中国内地大学医院肾科牵头的国际多中心研究TESTING研究，巳被最权威的KDlGO治疗指南工作组作为此次更新的重要证据，加以详细讨论，并对该正在进行的下阶段研究结果寄予重望。相信，今后随着更多高质量研究的进行和完成，会对IgA肾病的有效治疗提供更多高强度的证据！ 另外，本人相信:随着我国肾病学界同仁认真学习及解读刚发表的国际肾病权威指南更新内容，对提高IgA肾病规范治疗水平，自觉运用迄今为止的最佳临床研究证据指导实践，会很有益处。而利用新兴的互联网医疗平台，把最新的研究证据、权威指南中各种治疗推荐及理由向广大病人作通俗易懂的宣教，这也将会使病人获益无穷！而这正是本人作为国内较大的学术单位的算是资深专家，正在做的和值得做的！ 以上纯属个人学术观点，来自本人临床观察、经验及思考，也并无大规模临床流行病学调查资料的佐证，按照循证医学证据强度分级，专家个人经验属最弱等级。本人欢迎国内同仁及病友们批评指正。
陆福明 2019-10-21阅读量1.1万
病请描述： 在2012年的KDIGO治疗指南中，推荐IgA肾病的治疗: 1，控制血压小130/80。如蛋白尿>1.0g/天，血压<125/75。 2，对蛋白尿>0.5g/天，开始使用普利/沙坦药;蛋白尿>1.0g/天，予最大耐受量的普利/沙坦。 3，以上治疗3一6月后尿蛋白仍大于1g/天予激素6月。 4，病理5O%新月体及肾功能呈进行性下降，予环磷酰胺及激素冲击治疗。 5，肾病综合征表现，病理示轻微病变，予激素6月。 6，巳最大耐受量的普利/沙坦治疗3一6月后尿蛋白仍大于1g/天，可予魚油治疗。 以上第4种情况被称为新月体肾炎。因有很强证据证明，对此种类型肾病使用激素及CTX，能显著改善肾病进展。对其他情况是否可用免疫抑制剂(如CTX、MMF、Aza、CNIs)？因无肯定疗效的证据，副作用又大，故指南明确不推荐使用。 对使用激素，目前仅有证据证明，对蛋白尿>1.0g/天(巳3一6月最大耐受量普利/沙坦)的病人蛋白尿进一步下降有好处。但能否有长远肾功能的保护作用还未有很强证据证明。 今年刚发表的KDlGO治疗指南更新版复习了新近的两大IgA肾病免疫治疗的研究: STOP-IGA研究:免疫治疗组和对照组相比(仅用降压、普利/沙坦)，未发现有保护肾功能作用(三年观察期，eGFR指标)。免疫治疗组分别用激素(在正常或轻度肾功能损害)及激素联合使用环磷酰胺(CTX)继而硫唑嘌呤维持，(在中、重度肾功能损害)。免疫治疗组的蛋白尿下降优于对照组(这仅发生在单用激素组。在激素联合免疫抑制剂组未见此作用);免疫治疗组的副作用尤其是感染发生率明显超过对照组。该研究结论:免疫治疗对IgA肾病(包括轻度至中、重度肾功能损害)无肾功能保护作用。对蛋白尿下降有利(在轻度肾功能损害组)。但须注意其感染等副作用。 TESTlNG研究:这是由中国北医大肾科牵头的国际多中心研究。前阶段研究(标准剂量激素对IgA肾病肾脏保护作用)因激素组副作用明显超过对照组(安慰剂组)而提前终止。在该研究中，IgA肾病病人经3月最大耐受量普利/沙坦治疗，蛋白尿仍大于1.0g/天，肾功能正常至重度损害(eGFR>2Oml/分钟)。随机分二组。一组用激素(0.8mg/kg/天，8周后逐渐减量，疗程6月)。另一组用安慰剂。该研究提前终止后，巳有的资料经课题组整理，发表在美国JAMA杂志。该研究结论:激素治疗比对照组在蛋白尿下降上更优;激素组比对照组可使eGFR下降或出现终末期肾衰(ESRD)的风险下降40%。(尽管原预设的肾脏终点因研究提前终止而未能显示出显著差异)。激素组副作用明显超过对照组。 现课题组推出改良研究方案:TESTlNGLowDose(小剂量激素，0.4mg/kg/天，加用磺胺药抗感染预防，其余基本不变，经各中心伦理委员会批准后巳完成全部入组工作。我科也参与前阶段及现阶段工作。本人担任华山医院中心负责人)。 最新更新版KDlGO指南讨论了以上这两大研究异同，指出:TESTlNG研究中对照组的肾功能下降速度4倍于STOP-IGA研究中对照组。这提示不同人群危险性不同或/及支持治疗的不同。此外，在TESTING研究中，无论在eGFR<50或>50的病人中，均可显示激素降低eGFR下降风险的作用。这与其他的临床研究一致:在低eGFR病人中，免疫治疗能获益，但有伴随副作用升高的风险。将来指南推荐使用激素，需对不同范围eGFR病人的相对风险及获益进行评估，尤其要考虑感染及预防用药。 对霉酚酸酯(MMF)新的研究结果予以讨论并给出新版指南对MMF使用的意见(见前一篇巳发短文)。 新近的研究证实:美罗华及普乐可复(属CNIs类药)对治疗IgA肾病呈阴性结果(无效)。 本人对以上最新权威的KDlGO治疗指南内容进行了仔细阅读，现归纳解读为以下几点: 1，免疫治疗(主要是激素)对降低蛋白尿有效。这在STOP-IGA及TESTlNG研究中均巳证实。 2，免疫治疗能否起到保护肾功能下降作用？这不肯定！在STOP-IGA研究中未显示出这种作用(无论是轻度肾损单用激素还是中重度肾损联合激素免疫抑制剂)。在TESTING研究中，激素显示可降低肾功能下降的风险(但因提前中止研究而未得到预期研究终点结果)。MMF、美罗华、普乐可复等均未有获益的足够证据。 3，肾功能不同阶段可能影响免疫治疗效果。在STOP-IGA研究中，正常或轻度肾损(eGFR>60)单用激素，可见降蛋白尿作用;而在中、重度肾损(eGFR20-59)，激素联合CTX(后续Aza维持)，未显示出降蛋白尿作用;在TESTING研究中，无论在eGFR小于或大于 50，均可显示激素获益。 4，免疫治疗的风险尤其是感染的副作用不容忽视，在低eGFR的病人中更要警惕。这在STOP-IGA及TESTlNG研究中均巳证实。 5，小剂量激素能否有降蛋白尿及保护肾功能作用？其感染等副作用能否由此(同时预防性用磺胺药)而明显降低？这有待TESTING Low Dose研究完成而证实。
陆福明 2019-10-20阅读量1.1万
病请描述： 接如何用ALK靶向药（一）。 二、ALK阳性非小细胞肺癌的第二代靶向治疗药物 （三）Brigatinib（AP26113） Brigatinib是一种二氨基嘧啶类化合物,可有效抑制ALK、ROS1、IGF-IR、FLT-3及EGFR的活性。ALTA-1L是1项对比Brigatinib和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验。研究共入组275例ALK阳性NSCLC患者,Brigatinib组的预估的12个月无进展生存率为67%,显著优于克唑替尼的43% (P<0.001), Brigatinib组和克唑替尼组的客观缓解率分别为71%和60%。对颅内有可测量病灶的患者,两组的颅内客观缓解率外别为78%和29%。因此,该研究提示Brigatinib一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效可能优于克唑替尼,且对脑转移患者有较好的疗效。 2017年4月28日美国FDA批准Brigatinib用于对克唑替尼不耐受或用药后疾病进展的ALK阳性的转移性NSCLC患者。Brigatinib对G1123、T1151，L1152，C1156、I1171、F1174、L1196、G1202、D1203、S1206和G1269等ALK激酶区突变引起的耐药具有显著活性。1项Ⅱ期临床试验ALTA)入组克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者,分成A组(112例,口服Brigatinib 90 mg, 1次/d)和B组(110例,Brigatinib前7天90 mg, 1次/d,此后180 mg,1次/d)。2组中基线有颅内可测量病灶患者的颅内病灶的客观缓解率分别为50%和67%；基线有任何脑转移的患者,2组的中位颅内PFS为12.8个月和18.4个月。 （四）恩沙替尼 Ensartinib(X-396)是一种氨基哒嗪类ALK抑制剂,和克唑替尼一样有一个共同的疏水性2,6-二氯-3-氟-苯乙氧基基团和一个激酶铰链结合基团,不同的是Ensartinib有1个氨基哒嗪基结果,对EML4-ALK融合和ALK点突变如L1196M、C1156Y、T1151M等均有效。此外,Ensartinib还能抑制MET、ABL、Ax1、EPHA2、LTK、ROS1、SLK。目前,Ensartinib未获得美国FDA批准用于晚期ALK阳性NSCLC患者的治疗。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究表明,Ensartinib,常见的治疗相关毒性包括皮疹(56%)、恶心(36%)、瘙痒(28%)、呕吐(26%)和乏力(22%),3-4级治疗相关不良反应占23%,主要为皮疹和瘙痒。在接受治疗剂量≥200mg的患者中，Ensaritinib治疗既往无ALK-TKI治疗患者的中位PFS为26.2个月。而对于既往仅有克唑替尼治疗的患者,Ensaritinib的客观缓解率为69%,中位PFS为9.0个月。对于有颅内转移灶的患者,颅内客观缓解率为64%。后续的Ensartinib一线治疗的Ⅲ期临床试验(NCT02767804)在进行中,期待其结果。 三、ALK阳性非小细胞肺癌的第三代靶向治疗药物 第三代ALK-TKI:劳拉替尼（Lorlatinib） Lorlatinib是一种高颅内穿透力、高效、高选择性ALK/ROSI抑制剂。对野生型ALK,Lolatinib平均Ki值＜0.07nM，而对L1196M、G1269A、1151Tins、F1174L、C1156Y、L1152R和S1206Y等克唑替尼耐药突变,平均Ki值为0.1-0.9nM。在体外细胞和体内小鼠临床前研究中,Lorlatinib显著抑制肿瘤细胞的生长。 Ⅱ期临床试验入组276例晚期ALK阳性NSCLC患者。其中,30例既往未接受治疗的患者中,Lorlatinib的客观缓解率为90%,颅内客观缓解率为66.7%。在198例既往接受至少1种ALK-TKI治疗的患者中,Lorlatinib治疗的客观缓解率为47%,81例颅内有可测量病灶的患者中,颅内客观缓解率为63%,而仅接受克唑替尼治疗的患者中,客观缓解率为69.5%,仅接受1种非克唑替尼ALK-TKI治疗的患者的客观缓解率为32.1%,2种或2种以上ALK-TKI治疗的客观缓解率为38.1%。常见的治疗相关不良反应包括高胆固醇血症(81%,其中3~4级占16%)、高三酰甘油血症(60%,其中3~4级占16%)。 同时,该Ⅱ期临床试验获取患者的基础血浆和肿瘤组织标本进行二代测序,结果发现克唑替尼耐药的患者中,血浆或组织中ALK突变阳性和阴性患者Lorlatinib治疗的疗效无明显差异。既往1种或2种以上第二代ALK-TKI治疗失败的患者中,血浆或组织中ALK突变阳性患者的客观缓解率显著优于血浆阴性的患者(62%vs.32%)或组织阴性的患者(69%vs.27%),而血浆ALK突变阴性和阳性患者的中位PFS明显差异(7.3个月vs.5.5个月,HR0.81)。但是,组织ALE突变阳性患者的PFS显著优于阴性患者(11.0个月vs.5.4个月,HR0.47),因此,对于既往1种或2种以上第二代ALK-TKI治疗失败的患者,组织的ALK突变检测可能作为预测疗效的有效指标。 还有一个问题，就是耐药问题，第一代ALK-TKI的继发耐药机制除了ALK的耐药突变,还包括ALK基因拷贝数的增加,旁路途径的激活如EGFR,HER2,KIT、IGF-1R通路激活等,上皮间质转化，小细胞癌转化等。因此,如出现以上继发耐药机制后,联合其他通路抑制剂或针对小细胞肺癌的化疗方案,可能继续临床获益。 晚期ALK阳性NSCLC患者一线首选ALK-TKI治疗,目前国内CFDA批准的一线治疗药物为克唑替尼,二代或三代药物作为一线治疗还未获批,故首选克唑替尼治疗,进展后推荐二次活检,根据耐药机制选择后续精准治疗,包括二代、三代药物或者化学治疗,旨在延长患者的总生存时间。
王智刚 2019-10-19阅读量9702
病请描述： 我患了IgA肾病，肾穿刺取得的肾组织病理，会预示我的肾病轻重程度及肾病进展吗？能否用来指导及预示治疗(激素、免疫抑制剂等)反应吗？哪些病理指标提示肾病较重？是否出现了这些病理较重的指标，我就该用激素或免疫抑制剂了？或是哪些病理指标出现了，就能判断我的治疗会有效或无效 让我们来看今年刚在国际权威杂志发表的KDIGO治疗指南最新更新版是如何论述的。 该指南指出:牛津病理分型中MEST评分系统能独立于临床蛋白尿、血压、肾功能(eGFR)指标，用来预测肾病进展。有研究证明，肾活检时用该评分系统结合当时蛋白尿、血压及eGFR，其预测肾病进展的准确性相当于用临床指标随访二年得到的预测值。故MEST病理评分提供了早期识别肾病进展危险的工具。 有一个大样本的回顾性分析资料证明:细胞性或纤维性新月体是肾病进展的独立危险因素，尤其在非免疫治疗的病人中更是如此。在其较小样本的亚组分析中发现，如新月体>25%，则在免疫抑制的病人中也显示这种肾病进展的相关性。故目前牛津病理分型中增加了C(新月体)这一参数，C1:<25%;C2:>25%。但该指南强调指出:新月体(C)这一病理参数仅是用来预示肾病进展，并不能用来指导治疗及预示治疗反应！ 该指南阐述道:虽然观察性资料提示，出现内皮细胞增生(E1)和新月体(C)，能预示免疫治疗与非治疗具不同后果;有明显系膜细胞增生(M1)或节段性硬化或粘连(S1)，显示用激素的好处是不一样的。但迄今为止，沒有足够的证据建议，要基于病理参数来制定免疫治疗方案。这最主要是受限于缺乏有效的整合病理及临床指标的危险预测模型(用来判断不同的肾功能进展)。 本人深入地解读最新国际权威KDlGO指南关于IgA肾病病理分型的临床意义，可得出以下几条体会: 1，病理指标可以用来预测肾病进展。如结合临床指标如尿蛋白量、有无高血压及程度、肾功能(eGFR)，可早期识别您是否属肾病进展高危的人群。 2，如您有C1/2、M1、S1、T1/2(小管萎缩及间质纤维化)等病理参数，提示您的肾病较重，肾脏进展可能性要明显大。 3，但不是您的肾病病理指标较重，就一定要用激素或免疫抑制剂！也不是说您的病理指标轻或重，治疗的反应就一定会好或差！关键是目前沒有足够的证据得出这些结论！
陆福明 2019-10-19阅读量9525
病请描述： 2012年国际权威治疗指南KDIGO明确不推荐霉酚酸酯(MMF)治疗IgA肾病。因专家工作组复习了当时国际上三个相对高质量的临床对照研究(RCT)。北美及比利时的两个研究未能发现MMF能改善IgA肾病的肾功能进展(3年观察)。中国的一个研究发现MMF对IgA肾病的蛋白尿及肾功能进展有改善。鉴于这些研究结果不一致，考虑到MMF的临床副作用较明显，故该版指南明确不推荐使用MMF。 2018年起，KDIGO开始了更新工作。今年在国际权威杂志刚发表IgA肾病及膜性肾病诊治指南更新版。 在这更新版中，对MMF治疗IgA肾病有无新的改变呢？ 该指南复习了近年来2个结果各异的研究。一个主要是由高加索人(白人)组成的研究。因使用MMF未能显示出对IgA肾病的蛋白尿下降有效，故该研究被提前终止。另一个研究是中国进行的，治疗组用小剂量激素合用MMF，对照组用足量激素，都用6月。一年后，二组尿蛋白完全缓解率相同，但治疗组的副作用(与激素相关的)要更少。但该研究存在以下问题:使用RAS阻滞剂(普利/沙坦)很不充分;仅亚洲人群，未包含不同种族;随访期太短(仅一年)，无法评判对肾功能进展的影响。 故该最新版的治疗指南对MMF使用的总结是:在MMF被考虑用于治疗IgA肾病前，需进行更多的临床研究。 至于不同种族是否会是治疗反应不一的原因？该指南指出:尽管有观察性资料提示，IgA肾病发生率与进展后果，在高加索人与亚洲人群是不一样。但迄今为止，无足够的证据提示，不同种族的IgA肾病治疗应不一样。在不同研究中的不同治疗反应，很可能不是由于种族的不同，而是不同研究人群的系统性差异而致。而正在进行中的小剂量激素治疗IgA肾病的国际多中心研究因为包含多种族人群，可进一步揭示该问题。(可参阅将发表短文) 本人仔细解读以上内客，得出以下几条认识: 1，MMF对IgA肾病有无降蛋白尿及保护肾功能下降的作用？尚不肯定。新近两个研究结果不一致。前一个以白人为主的研究证明MMF对降蛋白尿无效。后一华人研究证明:小剂量激素合用MMF降蛋白尿作用与足量激素一样好，并且副作用小。降蛋白尿作用各研究结果不一致;长期肾功能保护作用各研究结果也不一致。前几年发表的以白人为主的二个研究，未发现MMF对肾功能下降有保护作用，而另一中国内地研究显示MMF对降蛋白尿、保护肾功能下降有效。 2，这些研究结果的差异能否归因于人种不一样？换言之，中国人与白种人患的IgA肾病有各自特殊性，对MMF这个免疫抑制药物反应有各自特殊性？本人倾向于赞同最新版KDlGO指南中对此的阐述:"迄今为止，无足够的证据提示，不同种族的IgA肾病治疗应不一样。在不同研究中的不同治疗反应，很可能不是由于种族的不同，而是不同研究人群的系统性差异而致"。 3，鉴于迄今为止MMF治疗IgA肾病研究结果很不一致，考虑到MMF属免疫抑制剂，会带来明显感染等副作用发生率升高，故本人倾向于赞同该指南对此的总结性意见:"在MMF被考虑用于治疗IgA肾病前，需进行更多的临床研究"。
陆福明 2019-10-19阅读量9672